中性粒细胞外泌体的靶向胶质瘤的药物递送系统

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重庆大学研究人员开发了基于中性粒细胞外泌体的靶向胶质瘤的药物递送系统

由于肿瘤的高浸润性生长和化学治疗抗性以及血脑屏障的存在，恶性神经胶质瘤的临床治疗仍然是一项挑战。来自重庆大学王亚洲课题组的研究人员开发了一种嗜中性粒细胞-外泌体（NEs-Exos）系统，可装载并递送阿霉素（DOX）药物，NEs-Exos / DOX作为针对神经胶质瘤的潜在疗法，可以克服传统化学疗法的局限性。该研究发表于Biomaterials杂志上。

​胶质瘤是中枢神经系统中最具侵袭性和最普遍的原发性恶性肿瘤，具有高死亡率和预后不良的特点。手术切除是神经胶质瘤的常规临床治疗方法。然而，由于神经胶质瘤的高度浸润性，外科手术根除实际上是不可能的。为防止局部神经胶质瘤复发，切除后通常采用化学疗法。不幸的是，由于肿瘤靶向治疗方法的不足和内在血脑屏障（BBB）的存在，化学疗法的功效受到了阻碍，化学疗法药物会带来全身毒性。因此，迫切需要能够跨越血脑屏障并有效靶向肿瘤区域的先进药物递送系统。
越来越多的证据表明，肿瘤微环境的特征是持续性炎症，可以认为是“无法愈合的伤口”。此外，神经胶质瘤的手术切除通常伴有明显的局部脑部炎症，炎症因子水平升高，炎症信号增强。因此，炎性肿瘤微环境靶向已经成为一种有前途和有吸引力的治疗策略。因此提出了基于肿瘤独特的炎症特征的多种治疗性递送方法，包括基于巨噬细胞、嗜中性粒细胞和基于ROS的递送方法。中性粒细胞（NEs）是血液中最丰富的白细胞种群，可以有效地募集到炎症部位，并且已被确定为靶向肿瘤的强大药物输送平台。更重要的是，即使存在血脑屏障，NE也可以穿越中枢神经系统。例如，基于NEs的抗癌药物递送系统可有效渗透BBB并靶向炎症性的脑肿瘤，从而降低神经胶质瘤的复发率并提高生存率。携带DOX的磁性介孔二氧化硅纳米粒子携带的NEs可以识别外科手术产生的炎症信号，并在剩余的神经胶质瘤部位积聚，从而最大化药物的生物利用度。尽管基于NEs的药物递送平台对神经胶质瘤的治疗很有吸引力，但是NEs在肿瘤微环境中的作用仍存在争议，同时具有促肿瘤作用和抗肿瘤作用。
外泌体（Exos）作为一种深入研究的细胞外囊泡，已经成为一种有前途的治疗药物递送替代品，其具有理想的内在特征，例如纳米尺度效应、生物相容性、远距离靶向和循环稳定性。一些生物来源的外泌体，包括来源于巨噬细胞、胚胎干细胞和树突状细胞等的外泌体，已经充分证明了其非侵入性颅内给药的潜力。之前的研究表明，Exos包含并从其衍生的细胞转移了多个生物活性分子。例如，源自T细胞的Exos富含T细胞受体，CAR-T细胞分泌富含CAR的Exos，癌细胞Exos可能含有PD-L1。鉴于这些结果并受NEs独特的生物功能的启发， NEs衍生的Exos可能具有NEs的特征，这些特征有助于药物的递送，比如BBB渗透性和增强的肿瘤靶向性。
在这项工作中，研究人员开发了用于神经胶质瘤治疗的中性粒细胞外泌体（NEs-Exos）药物递送系统，并证明了其在癌症化学疗法中的应用前景。体内斑马鱼和C6-Luc神经胶质瘤的小鼠模型显示，携带DOX的NEs-Exos迅速渗透BBB并迁移到大脑中。此外，transwell BBB模型和小鼠脑部炎症研究表明，NEs-Exos可以对炎症刺激产生化学反应，并靶向炎症性脑肿瘤中的浸润性肿瘤细胞。此外，在神经胶质瘤小鼠模型中，静脉内注射NEs-Exos / DOX可有效抑制肿瘤生长并延长生存时间。基于这些结果，研究人员证实NEs-Exos具有嗜中性粒细胞样的趋化功能和BBB渗透性。这个新颖的NEs-Exos / DOX输送平台代表了一种有前途的化学疗法，可用于神经胶质瘤和其他实体瘤或脑部疾病的临床治疗。
参考文献：Inflammatory tumor microenvironment responsive neutrophil exosomes-based drug delivery system for targeted glioma therapy. Biomaterials.2021 Mar 31;273:120784.