南京医科：外泌体circSHKBP1调节miR-582-3p和HSP90促进胃癌的进展

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南京医科大学：外泌体circSHKBP1通过调节miR-582-3p和HSP90促进胃癌的进展
环状RNA（circRNA）在各种癌症的发生中起重要的调节作用，然而胃癌中circRNA的生物学功能和潜在的分子机制仍然不清楚。近日，来自南京医科大学第一附属医院束永前课题组的研究人员在Molecular Cancer杂志（IF=15.302）上发表文章，证明circSHKBP1在胃癌患者的肿瘤和血清外泌体中高表达，并作为miR-582-3p海绵和HSP90结合因子促进胃癌的进展。                            图：circSHKBP1调节胃癌进展的机制模式图 胃癌（GC）是全球第五大最常见的癌症类型，也是第三大癌症死亡的主要原因。胃癌五年净生存率在20％至40％之间，严重威胁人类健康。因此，研究用于胃癌诊断和预后的有效生物标志物以及药物治疗的靶标具有重要的医学意义。越来越多的证据表明，非编码RNA（ncRNA）在胃肠道恶性肿瘤中作为表观遗传调控因子。环状RNA（circRNA）是一类通过反向剪接产生的ncRNA，其环状结构使它们更加稳定。CircRNA在肿瘤中高度富集并在组织中特异性表达，数千种circRNA在肿瘤组织和正常组织之间存在表达差异。单独的circRNA可以充当microRNA（miRNA）海绵。通过与信使RNA（mRNA）的3'非翻译区（3'UTR）结合，miRNA在转录后水平去沉默靶基因。除了海绵化miRNA外，诸如circFoxo3和circPABPN1之类的circRNA还可以通过与蛋白质相互作用来发挥作用，从而诱导肿瘤细胞凋亡、阻断细胞周期进程并抑制细胞增殖。已经证明circRNA在外泌体中富集并稳定。外泌体是大多数细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，内含丰富的RNA和蛋白质，可以调节细胞的生物过程并充当各种疾病的循环生物标记物。研究表明，血清外泌体circRNA可以将肿瘤患者与健康对照区分开，外泌体circRNAs可以成为液体活检的生物标志物。 HUR是ELAV家族的成员，是最有名的RNA结合蛋白（RBP）之一，可以选择性识别并结合腺苷酸/尿苷酸富集元件（ARE）。ARE是哺乳动物细胞中mRNA的3'UTRs中富含A-U的区域，介导mRNA的快速降解。HUR通过稳定mRNA转录、调节靶基因，并参与细胞生长和肿瘤发生。 另一个流行的肿瘤相关蛋白是热休克蛋白90（HSP90），它是一种进化上保守的分子伴侣，参与应对压力、稳定和激活蛋白质。与正常组织相比，HSP90在肿瘤中过表达，其作为遗传损伤缓冲因子使突变蛋白仍能保留功能，同时使肿瘤细胞耐受不平衡的微环境。 在这项研究中，研究人员通过RNA测序鉴定了一系列差异表达的circRNA，然后通过一系列体外和体内实验研究了circSHKBP1在胃癌中的生物学功能。使用定量实时荧光定量PCR和RNA原位杂交评估circSHKBP1的表达，并通过蛋白质印迹、RNA pull-down、RNA免疫沉淀、荧光素酶测定和rescue实验揭示circSHKBP1的分子机制。最后，通过小鼠异种移植瘤和生物发光成像检测了circSHKBP1的临床相关性。 研究人员发现，在胃癌组织和血清中circSHKBP1（hsa_circ_0000936）的表达增加，并与高TNM分期和不良生存期相关。行胃切除术后外泌体circSHKBP1水平显著降低。 circSHKBP1的过表达在体内外促进了胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，而circSHKBP1的抑制则起相反的作用。circSHKBP1上调的外泌体促进了共培养细胞的生长。在机制上，circSHKBP1使miR-582-3p海绵化，增加了HUR的表达，增强VEGF mRNA的稳定性。此外，circSHKBP1直接与HSP90结合并阻碍STUB1与HSP90的相互作用，抑制HSP90的泛素化，从而导致体内外胃癌加速发展。 总之，外泌体circSHKBP1调节miR-582-3p/ HUR / VEGF途径，抑制HSP90降解，并促进胃癌进展。 研究人员确定了circSHKBP1作为胃癌诊断和预后的有前途的循环生物标志物，为胃癌的发病机理提供了新的见解。 参考文献：Xie M, Yu T, Jing X, et al. ExosomalcircSHKBP1 promotes gastric cancer progression via regulating themiR-582-3p/HUR/VEGF axis and suppressing HSP90 degradation. Mol Cancer. 2020; 19(1):112.