Circ Res：外泌体介导的对损伤心脏中死细胞的吞噬作用

Johnny · 发表于 2021-10-24 15:52:46

Circ Res：外泌体介导的对损伤心脏中死细胞的吞噬作用

心肌缺血性损伤后，垂死的心肌细胞的吞噬清除不当以及随之而来的炎症消退会导致不良的心脏重塑和功能障碍，从而可能导致心力衰竭。因此，改善免疫细胞吞噬功能的治疗策略对于增强损伤后的心脏修复至关重要。近日，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员在Circulation Research杂志发表文章，报道了外泌体相关的MFGE8一方面增强了死细胞的调理作用，另一方面激活了吞噬信号，从而增强了凋亡细胞的去除、炎症的消退，从而促进了损伤后有效的心脏恢复。

复发性心肌梗死 (MI) 在首次急性MI后很常见，并且与发病率和死亡率增加有关。对急性 MI 的免疫细胞反应，包括最初的促炎反应，然后是抗炎（消退）阶段，决定了 MI 后重塑的最终 MI 大小和严重程度。然而，持续的促炎反应可能导致不良的 MI 后 LV 重塑，这可能导致梗塞扩展和再梗塞。有趣的是，先前的研究表明，先天免疫细胞的抑制与 MI后的不良结果相关。在梗塞的心脏中，在发生继发性坏死之前，常驻或浸润吞噬细胞对垂死细胞的有效吞噬去除（称为胞吞作用）减少了对邻近组织的潜在损害。最重要的是，吞噬启动吞噬细胞内的信号通路，其作用是抑制炎症，促进组织再生和修复的因子的分泌。然而，死亡细胞的不当清除会导致继发性凋亡后坏死、慢性炎症和组织损伤的扩大，因此可能会加速向心力衰竭的转变。先前的研究表明，凋亡细胞清除缺陷与许多疾病的发病机制有关，如动脉粥样硬化、狼疮、感染和癌症。胞葬作用（Efferocytosis）需要识别凋亡细胞/小体的“eat-me”信号(例如，磷脂酰丝氨酸);通过吞噬细胞特异性吞噬受体(MerTK、CD36、整合素αvβ3和αvβ5)，或直接或通过桥接分子如Gas6或MFGE85。研究表明，心肌中髓样上皮再生酪氨酸激酶 (MERTK) 的MI相关失活或单核细胞/巨噬细胞中的MFEG8缺乏导致炎症消退和心脏重塑延迟。这些研究进一步强调了靶向吞噬信号以减轻不利的心脏重塑和功能障碍的重要性。

细胞分泌的细胞外囊泡（如外泌体）在细胞间通讯中起着重要作用，无论是心脏健康还是疾病。干细胞衍生的外泌体已被证明通过各种机制介导MI后心脏组织修复，包括抗炎反应、诱导血管生成、促进增殖、防止细胞凋亡。最近的研究表明，巨噬细胞介导了干细胞或其外泌体在急性心肌梗死中诱导的心脏保护作用。大量积累的证据表明，MSCs具有多种心脏保护作用，包括通过外泌体进行免疫调节和炎症抑制。

然而，尚不清楚外泌体是否调节心脏中的巨噬细胞吞噬活性以及潜在的机制是什么。MSC衍生的外泌体可表达或携带含有miRNA、RNA或蛋白质（包括MFGE8、整联蛋白、钙网蛋白、GAS615）的货物。研究表明，通过呈递磷脂酰丝氨酸的脂质体对心脏巨噬细胞的调节可改善梗塞修复。此外，用在设计的基于脂质的颗粒中配制的血红素靶向和调节梗塞巨噬细胞，将梗塞巨噬细胞转变为M2抗炎表型，并改善血管生成、心脏重塑和功能。

该研究假设小鼠MSC衍生的外泌体通过外泌体对凋亡细胞的调理作用增强心脏中死亡细胞的吞噬清除 [外泌体上的MFGE8与凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸 (PS) 结合]，然后促进整合素αvβ3或αvβ5对吞噬细胞的识别[通过RGD基序 (Arg-Gly-Asp)]，从而触发凋亡细胞/体的快速清除。该研究表明MSC衍生的外泌体富含MFGE8；MSC-exo调理细胞凋亡和/或激活培养巨噬细胞中的吞噬信号。有趣的是，来自MFGE8缺陷的MSC（siRNA介导的抑制）的外泌体未能触发吞噬信号、M2巨噬细胞表型转换，并且在注射到腹膜后显示出较低的清除调理性CM的能力。此外，在心肌梗塞小鼠模型中，与接受PBS心肌内注射的小鼠相比，接受MSC外泌体注射的小鼠表现出更高的心肌死细胞清除率，并且与较低的促炎反应、较小的梗塞面积和改善MI后心脏功能相关。

MSCs衍生的外泌体含有MFGE8 mRNA和蛋白质以及凋亡细胞的调理作用

在心肌梗塞后28天，接受MSC外泌体的小鼠心肌梗塞后毛细血管密度增加并改善心脏功能

接受MFGE8缺陷型MSC外泌体的小鼠MI后存活率降低

要点：

源自间充质干细胞(MSC-Exo) 的外泌体调理死心肌细胞并增强免疫细胞对它们的吞噬和清除（也称为胞吞作用）。
MSC-Exo通过乳脂球蛋白表皮生长因子VIII (MFGE-8)/整合素信号激活巨噬细胞吞噬能力。
MSC-exo通过增强死细胞的清除和炎症的消退来帮助心脏修复。

参考文献：Patil M, Saheera S, Dubey PK,Kahn-Krell A, Govindappa PK, Singh S, Tousif S, Zhang Q, Lal H, Zhang J, Qin G,Krishnamurthy P. Novel Mechanisms of Exosome-Mediated Phagocytosis of DeadCells in Injured Heart. Circ Res. 2021 Oct 8. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317900. PMID: 34623174.
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