【2020-31期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家，其中8篇提供中文摘要。第1篇文章主要报道发现在COVID-19发病过程中病人的循环细胞外囊泡中特定的脂质成分会有所改变，可能是一个病程的检测标志物；第2篇研究报道了在细胞外囊泡中可以检测到的一个基因重排事件，这一重排与癌症的药物耐受反应有关；第4篇文章介绍了HDAC抑制剂对细胞外囊泡内容物的改变及在相应疾病中的治疗作用；第5篇是一个细胞外囊泡环状RNA的相关研究报道。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1.Omics-Driven Systems Interrogation of Metabolic Dysregulation in COVID-19 Pathogenesis.

组学驱动的系统性研究COVID-19发病机制中的代谢异常调节。

[Cell Metab] IF=21.567 PMID：32610096

摘要：2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行对全球公共卫生构成了前所未有的威胁。本文中，我们利用靶向和非靶向串联质谱的组合来分析轻度，中度和重度COVID-19患者和健康对照组的血浆脂质组和代谢组。一组10种血浆代谢物有效地将COVID-19患者与健康对照区分开（AUC = 0.975）。COVID-19的血浆脂质组与单唾液二己糖神经节苷脂（GM3）丰富的外泌体相似，鞘磷脂（SMs）和GM3的含量增加，而二酰基甘油（DAGs）减少。使用多尺度嵌入式差分相关网络分析对COVID-19中的代谢异常进行系统评估。使用从同一队列中分离的外泌体，我们证明了疾病严重程度升高的COVID-19患者的外泌体中越来越多地富含GM3。我们的工作表明，富含GM3的外泌体可能参与了与COVID-19发病机理相关的病理过程，并在血浆脂质组和代谢组上提供了与COVID-19不同的最大储存库。

2.MGMT genomic rearrangements contribute to chemotherapy resistance in gliomas.

MGMT基因组重排有助于神经胶质瘤的化疗耐药。

[NatCommun] IF=12.121 PMID：32753598

摘要：替莫唑胺（TMZ）是用于治疗胶质母细胞瘤的口服烷基化剂，目前正成为诊断为高危低度神经胶质瘤的患者的化疗选择。O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）负责直接修复TMZ诱导的主要有毒DNA加合物O6-甲基鸟嘌呤损伤。MGMT启动子高甲基化目前是胶质母细胞瘤患者中唯一已知的TMZ反应生物标志物。在这里我们显示，复发性神经胶质瘤病人中存在一群携带MGMT基因组重排的病人，导致MGMT过表达，与其启动子甲基化的变化无关。通过利用CRISPR / Cas9技术，我们在神经胶质瘤细胞中产生了一些MGMT重排，并证明MGMT基因组重排在体外和体内都对TMZ产生了抗性。最后，我们表明可以在肿瘤来源的外泌体中检测到这种融合，并且可能在一部分接受TMZ治疗的患者中代表了肿瘤复发的早期检测标记。

3.Conformation-Dependent Blockage of Activated VWF Improved Outcomes of Traumatic Brain Injury in Mice.

构象依赖的激活的VWF阻断改善了小鼠颅脑外伤的预后。

[Blood] IF=17.543 PMID：32756941

摘要：外伤性脑损伤诱发的凝血病（TBI-IC）导致威胁生命的继发性颅内出血。其发病机理与颅外损伤和失血性休克引起的凝血病的机理不同，但仍知之甚少。我们的研究旨在测试以下假设：在急性TBI期间释放的von Willebrand因子（VWF）本质上是高粘附性的，因为其血小板结合A1域被暴露，并有助于TBI诱导的血管渗漏和消耗性凝血病。可以通过VWF A2结构域蛋白选择性阻断这种超粘连性VWF，以防止TBI-IC并以最小的出血风险改善神经功能。我们证明了通过腹膜内注射或静脉内输注给予的A2可使TBI诱导的死亡减少>50％，并显着改善了遭受严重侧向液体打击的C57BL / 6J雄性小鼠的神经功能。A2保护内皮免受细胞外囊泡诱导的损伤，减少TBI诱导的血小板活化和微囊泡，并防止TBI诱导的高凝状态。A2通过特异地阻断急性TBI期间释放的高粘附性VWF上暴露的A1结构域来实现此治疗功效。这些结果表明，VWF在TBI-IC的发展中起着因果作用，并且是这种威胁生命的TBI并发症的治疗靶标。

4.HDAC inhibitors tune miRNAs in extracellular vesicles of dystrophic muscle-resident mesenchymal cells.

HDAC抑制剂可调节营养不良的肌肉驻留间充质细胞的细胞外囊泡中的miRNA。

[EMBO Rep] IF=7.497  PMID：32754983

摘要：我们研究发现，间充质细胞（即，纤维化脂肪祖细胞-FAP）释放的细胞外囊泡（EV）介导microRNA（miR）转移至肌肉干细胞（MuSCs），并且营养不良的FAP暴露于HDAC抑制剂（HDACis）会增加部分miRs的-EV水平，可协同靶向具有治疗意义的生物学过程，包括再生，纤维化和炎症。暴露于HDACi的Duchenne肌肉营养不良（DMD）患者或mdx小鼠的肌肉FAP释放的EV中miR-206的水平升高与再生增强和纤维化减少有关。一致地，在mdx小鼠体内进行肌内移植后，来自HDACi治疗的营养不良型FAP的EV可以离体刺激MuSC活化和扩增，并促进再生，同时抑制营养不良型肌肉的纤维化和炎症。AntagomiR介导的单个miR的阻滞揭示了miR-206对于EV诱导的MuSCs扩张和营养不良性肌肉再生的特定要求，并表明HDACi诱导的miRs的协同活性解释了这些EV的净生物学效应。这些数据表明，EV含量的药理学调节是肌营养不良症治疗干预的新策略。

5.A novel circular RNA, circ-CCAC1,contributes to CCA progression, induces angiogenesis, and disrupts vascular endothelial barriers.

新型环状RNA circ-CCAC1有助于CCA进展，诱导血管生成并破坏血管内皮屏障。

[Hepatology] IF=14.679 PMID：32750152

摘要：环状RNA（circRNA）和细胞外囊泡（EV）参与各种恶性肿瘤。我们旨在阐明胆管癌（CCA）细胞和细胞外囊泡中circRNA失调的功能和机制。CircRNA微阵列用于鉴定CCA组织和胆汁源性EV中的circRNA表达谱。通过qRT-PCR测量胆管癌相关的环状RNA 1（circ-CCAC1）的表达。通过受试者工作特征曲线，Fisher精确检验，Kaplan-Meier图和Cox回归模型分析了circ-CCAC1的临床重要性。分别在CCA细胞和HUVEC中探索了circ-CCAC1和外泌体circ-CCAC1的功能。使用不同的动物模型来验证体外结果。RNA测序，生物信息学，RNA免疫沉淀，RNA下拉，染色质免疫沉淀后进行测序，以及荧光素酶报告基因测定法可用于确定CCA细胞和HUVEC中circ-CCAC1的调控网络。在癌性胆汁驻留的细胞外囊泡和组织中，Circ-CCAC1水平升高。在CCA患者中鉴定出circ-CCAC1的诊断和预后价值。对于CCA细胞，circ-CCAC1通过使miR-514a-5p海绵化以上调YY1来增加细胞进程。同时，YY1直接与CAMLG的启动子结合以激活其转录。此外，来自CCA的细胞外囊泡circ-CCAC1被转移到内皮单层细胞，破坏了内皮屏障的完整性并诱导了血管生成。从机理上讲，circ-CCAC1通过将EZH2螯合在细胞质中来增加细胞渗漏，从而提高SH3GL2的表达水平，从而降低细胞间连接蛋白的水平。体内研究进一步表明，循环细胞外囊泡和细胞中circ-CCAC1水平的升高会加速CCA的肿瘤发生和转移。Circ-CCAC1在CCA的肿瘤发生和转移中起着至关重要的作用，并且可能是CCA的重要生物标志物/治疗靶标。

6.Exosomes in hypoxia-induced remodeling of the tumor microenvironment.

外泌体在缺氧诱导的肿瘤微环境重塑中的作用。

[Cancer Lett] IF=7.36  PMID：32473240

摘要：外泌体是结构和功能多效性纳米大小（直径约30-150nm）的细胞外囊泡（EVs），具有内体来源。这些囊泡几乎由所有细胞分泌，并在细胞间通讯和生物废物处理中起重要作用。外泌体在很大程度上代表了亲代细胞的生物学“快照”，它们的货物（蛋白质，核苷酸，脂质和代谢产物）在不同的病理生理条件下被独特地装载。例如，大多数癌细胞在压力低的氧气条件下（即缺氧）分泌大量的负载有不同货物的外泌体，这是导致疾病侵袭性和不良存活的实体瘤的关键特征。在缺氧条件下分泌的外泌体（低氧）在帮助癌细胞与其微环境成分串扰以创造有利于癌症生长和转移扩散的条件方面起着至关重要的作用。在这篇综述文章中，我们重点介绍了低氧血症对涉及血管生成，存活，增殖，转移前生态位准备，免疫调节，上皮到间充质转化，侵袭，转移和耐药性的各种肿瘤微环境成分的影响。我们还描述了关键的低氧性货物（miRNA，蛋白质等）及其在接收细胞中的靶标，这些靶标负责各种生物学效应。最后，我们强调了缺氧作为肿瘤缺氧和疾病预后的生物标志物的适用性。

7.Extracellular vesicle cross-talk inthe liposarcoma microenvironment.

脂肪肉瘤微环境中的细胞外囊泡介导的通讯。

[Cancer Lett] IF=7.36  PMID：32470489

摘要：脂肉瘤（LPS）是最普遍的软组织肉瘤。在四种不同的LPS亚型中，去分化性脂肪肉瘤（DDLPS）尤其令人担忧，因为它倾向于局部和远距离复发，在10年时的总生存率仅为10％。我们对这种疾病的分子驱动因素的了解充其量只是基本知识。还缺乏关于DDLPS如何与肿瘤微环境（TME）中的细胞相互作用的知识。已经在许多不同的系统中研究了细胞外囊泡（EVs）对其影响TME转移生物活性分子的能力。在这篇综述中，我们概述了TME在DDLPS进展和复发中的作用，重点是从肿瘤释放的EV与其在TME中的靶受体细胞之间的相互作用。对该过程的成功理解对于增强对潜在的生物学驱动因素的理解至关重要，这有可能导致有益于该病患者的新治疗策略。

8.Exosomes as drug delivery vehicle and contributor of resistance to anticancer drugs.

外泌体作为药物递送载体和抗癌药物耐药性的贡献者。

[Cancer Lett] IF=7.36  PMID：32439419

摘要：外泌体是涉及细胞间信号传导的小膜状囊泡。通过其将供体细胞货物（生物分子）运送和递送至靶细胞的超强能力，它们对健康细胞的正常功能产生深远影响，并在包括癌症在内的多种疾病的发病和进展中发挥重要作用。内源性循环外泌体的组成和数量经常变化，这通常反映细胞的病理生理状态。通常测试源自正常细胞的外泌体作为药物载体的适用性，其修饰或不修饰其腔内和表面组分。相反，据报道外泌体也有助于抵抗多种抗癌疗法。因此，有必要仔细评估外泌体在癌症进展，耐药性中的作用以及外泌体作为癌症治疗剂的载体的潜在用途。在这篇综述中，我们总结了利用外泌体作为药物输送工具的最新进展。我们还讨论了外泌体在赋予抗癌治疗抗性中的作用。虽然本文的重点是癌症，但基于外泌体的药物递送和耐药性也适用于其他人类疾病。

9.Extracellular vesicles from myelodysplastic mesenchymal stromal cells induce DNA damage and mutagenesis of hematopoietic stem cells through miRNA transfer.

骨髓增生异常的间充质基质细胞的细胞外囊泡通过miRNA转移诱导造血干细胞的DNA损伤和诱变。

[Leukemia] IF=8.665  PMID：32051530

PS：这是一篇letter，但是做的东西很有意义。感兴趣的可以去读一下。