Nature Immunology：细胞外囊泡在免疫调节和肿瘤进展中的作用

Johnny · 发表于 2021-3-27 09:19:04

Nature Immunology：细胞外囊泡在免疫调节和肿瘤进展中的作用

细胞外囊泡（EVs）已经成为肿瘤进展过程中免疫反应的重要调节剂。EVs包含各种分子货物，这些物质在免疫调节中起着至关重要的作用。约翰霍普金斯大学Denis Wirtz 等在Nature Immunology杂志（影响因子20.479）上发表综述，介绍了EVs作为癌细胞与免疫细胞之间的交流媒介的作用。EVs的这种作用可以阐明肿瘤进展背后的机制，并为免疫学家提供转化诊断和预后工具。

细胞通过趋化因子、细胞因子、生长因子和相关细胞受体的分泌，通过依赖于接触和不依赖于接触的相互作用进行交流。在过去的30年中，EVs的分泌也已成为细胞与细胞以及细胞与环境相互作用的主要机制。这些30-5,000 nm的脂质膜结合囊泡包含功能性蛋白质、核酸、脂质和其他可调节受体细胞行为的生物活性分子。

EVs通常根据其生物发生机理分为三种亚型：外泌体、脱落的微囊泡和凋亡小体。外泌体是通过细胞质膜的向内出芽和随后形成的多囊泡体而形成的。相反，脱落的微囊泡（也称为ectosomes）是通过质膜的向外出芽产生的。在细胞凋亡期间释放凋亡小体。由于很难分离出EV亚型，因此通常根据其大小将其标记为小型、中型和大型EV。遵循国际细胞外囊泡学会（ISEV）命名法，将术语EV用于细胞分泌的所有脂质双分子层颗粒，并在适当时指定大小。虽然某些蛋白质可能在EV亚型中共享，但囊泡成分高度依赖于供体细胞的类型和状态。组分的这种多样性使EV能够调节几个重要的细胞过程，包括组织动态平衡和发育中的细胞分化、血液凝固和血管生成。研究表明，EV在肿瘤进展和抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。该文回顾了EV作为癌细胞与免疫细胞之间的交流媒介的作用，以及这些相互作用所产生的EV的潜在临床用途。

常见的EV亚型
EV亚型通常由大小来定义，并且不存在区分它们的特定分子标记。尽管许多分子往往富含在EV中，但许多传统标记（CD9、CD63、CD81、TSG101、Alix、Flotillin-1、HSC70、Actin、MHC I和MHC II）与多种EV亚型共分离，导致研究的困惑和误解。在发布有关EV的任何研究结果之前，应特别考虑对分离EV进行广泛的表征。

细胞外囊泡在免疫级联中的作用
源自免疫的EV载有多种在免疫激活和抑制中起作用的货物。

EVs包含的多种成分
EV从肿瘤细胞和免疫细胞中都分泌出来，它们包含促进免疫刺激和免疫抑制相互作用的分子货物。EV转运跨膜和胞浆蛋白、RNA和DNA，调节自身免疫和疾病反应。a，免疫细胞分泌的EV携带货物，通过促进调节反应或调节周围细胞，减少炎症来直接控制外周免疫功能。b，源自肿瘤的EV表达来自其细胞的表面和胞质标志物，进而诱导受体细胞的表型变化。

通过细胞外囊泡抑制自身免疫
Treg细胞的主要功能是通过促进免疫系统的自我耐受来预防自身免疫。Treg细胞利用EV抑制其他免疫细胞的活性。Treg衍生的EV包含多个miRNA和miRNA前体。DC摄取含有miR-142-3p和miR-150-5p的EV会导致促炎性细胞因子白介素6（IL-6）表达降低，并导致免疫抑制性细胞因子IL-10表达升高。这些miRNA干扰DCs中的抗原加工和呈递，从而抑制了免疫激活。

EV免疫调节的机制
免疫细胞释放的EV在高度交织的免疫反应网络中不断平衡周围细胞的免疫调节和自身免疫反应。EV可促进T细胞和单核细胞中的细胞成熟、极化和分化。EV相关细胞因子的封装和稳定化通过调节细胞因子释放和下游增殖进一步扩展了免疫EV的功能能力。

癌症来源的细胞外囊泡在免疫逃逸中的作用
癌症的标志是肿瘤细胞逃避个人免疫系统检测的能力。通俗地称为“免疫逃逸”，成功的免疫逃逸利用多种机制来抑制适应性免疫反应和先天性免疫反应。免疫细胞通过直接的物理接触和内源性可溶性因子都经历了来自癌细胞的多种抑制性相互作用。作为这些相互作用的重要驱动力，癌症EV可同时具有免疫逃避和免疫原性特性。

癌症EV直接调节肿瘤进展

a，癌细胞释放的EV通过抑制适应性免疫细胞和先天免疫细胞促进肿瘤进展。EV阻碍了DC中有效的抗原交叉呈递，还通过检查点抑制导致T细胞功能障碍。此外，癌症EV可使单核细胞向免疫抑制表型极化，同时降低NK细胞的细胞毒性。不受物理限制的癌症EV对循环和远端免疫细胞表现出深远的免疫抑制作用。b，癌症EV起着识别肿瘤的血管的作用。在功能性免疫应答过程中，EV将外来抗原传递给树突状细胞，从而间接刺激细胞毒性T细胞，而巨噬细胞则主动将癌症EV从循环中隔离，从而促进癌细胞的识别。红色显示的分子可刺激免疫激活。黑色显示的分子是免疫抑制成分。
细胞外囊泡在抗肿瘤免疫反应中的作用
癌症EV虽然可以介导肿瘤的进展，但它们在人体对癌症的反应中也起着免疫原性的作用。癌症EV带有肿瘤相关抗原（TAA）、损伤相关分子模式（DAMP）和其他货物，这些被免疫细胞吸收并被利用来引发抗肿瘤反应。癌症EV可提供TAA和肽-MHC复合物（pMHC），用于抗原呈递和肿瘤特异性T细胞刺激。
细胞外囊泡在免疫治疗、药物递送和预后方面的临床应用
EV的免疫治疗潜力于1998年首次得到证实。自那时以来，广泛研究了使EV成为功能性交流途径的特性（即抗原呈递和共刺激分子），从而导致了新型的以EV为中心的癌症免疫疗法的诞生。在探索EV在免疫-癌症相互作用中的功能超过二十年之后，该领域已将其重点转向EV的工程设计和靶向性，以用于癌症治疗和诊断。随着EV的更多免疫学和致癌性特征暴露出来，新的治疗靶点和机制将变得可用。

EVs的潜在临床转化
EV已经成为治疗癌症的强大工具。合成的和重新改造的天然EV带有生物活性分子，可增强EV的免疫功能，指示疾病的预后并促进药物向肿瘤部位的传递。这些能力是几个正在进行的临床试验的重点。

基于细胞外囊泡的癌症诊断和治疗的临床试验
早期临床研究在癌症免疫疗法中使用EV的事实表明，EV对于人类使用是安全的。但是，随着我们对EV功能的了解不断扩展，并未阻止进一步的尝试。当前的临床研究旨在确定免疫疗法以及其他疗法对囊泡货物的影响，包括PD-L1和miRNA表达谱。其他临床研究正在研究EV在治疗耐药性中的作用。

正在进行和已完成的涉及EV的临床试验

结论
EV的纯度、质量和特性在低产和劳动密集型分离技术的负担下，对于临床前和临床研究而言仍然至关重要。临床前研究表明，EV功能各不相同，特别是在细胞成熟、抗原呈递和免疫抑制方面。EV的安全性、靶向能力和临床实用性使其成为药物开发和递送的有吸引力的候选者。肿瘤和免疫细胞EV对癌症和疾病模型中的抗肿瘤免疫反应已显示出显著影响。然而，如何利用这些能力为人们带来有意义的利益仍然是挑战。

参考文献：
MararC, Starich B, Wirtz D. Extracellular vesicles in immunomodulation and tumor progression. Nat Immunol. 2021 Mar 22. doi:10.1038/s41590-021-00899-0. Epub ahead of print. PMID: 33753940.
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