光吃不胖？外泌体靶向下丘脑AMPKα1增加棕色脂肪组织产热...

Johnny

Nat Metab：光吃不胖？外泌体靶向下丘脑AMPKα1增加棕色脂肪组织产热并减重


在小鼠中抑制AMP活化蛋白激酶α1(AMPKα1)-——特别是在下丘脑腹内侧核(VMH)的类固醇生成因子1(SF1)神经元中——增加交感神经系统(SNS)活动，刺激棕色脂肪组织产热，增加能量消耗。为了在治疗上利用这一点，近日，西班牙的研究人员在Nature Metabolism杂志（影响因子13.511）上发表文章，报道了神经元靶向小细胞外囊泡(sEVs)装载编码AMPKα1显性负突变体的质粒，靶向VMHSF1神经元，在饮食诱导的肥胖小鼠中，尾静脉注射负载的sEVs可降低体重，不受喂食影响，没有副作用。Nat RevDrug Discov杂志（影响因子84.694）对该研究文章进行了推荐。


​肥胖症每年导致全球成千上万人死亡。这是由于与这种疾病相关的许多直接和间接并发症，包括癌症、心血管疾病和2型糖尿病(T2D)，但它是最可预防的流行病。肥胖症最有效的治疗方法是减肥手术，它不仅可以减轻体重，还可以改善T2D。然而，大多数肥胖者不符合减肥手术的资格。此外，鉴于减肥手术的有害和危险的副作用，越来越多的努力致力于开发创新的抗肥胖药物。然而，即使目前一些药理学驱动的策略在减轻体重方面表现出一些有益的结果，但其中大多数有副作用，主要是由于缺乏特异性。此外，当前的大多数策略旨在针对能量平衡的食物摄入部分，而很少会触发能量消耗。事实上，由于体重的调节是复杂的，并且与多种功能相互关联，因此通过识别新的分子靶点来增加治疗的特异性是至关重要的。


AMPK在低能量条件下被激活，促进反调节反应。最近的证据表明，下丘脑中AMPK的调节是调节能量平衡的典型机制。特别是，下丘脑腹内侧核（ventromedialnucleus of the hypothalamus, VMH）中的激素、药理学或AMPKα1遗传抑制导致交感神经系统(SNS)活性增加，从而刺激BAT产热，增加能量消耗，随后导致不依赖进食的体重减轻。在细胞水平上，这种作用发生在VMH的SF1神经元中，其中AMPKα1的特定缺失促进了小鼠对饮食诱导的肥胖(DIO)的抵抗力和代谢改善。

该研究的目的是通过特异性靶向SF1神经元中的下丘脑AMPKα1，开发一种治疗肥胖症的新策略。为此，使用sEV作为编码显性负性AMPKα1突变体（AMPKα1-DN）质粒的递送载体，该研究团队先前使用病毒遗传学方法对其进行了验证。sEVs来源于多泡体，含有蛋白质、脂质和遗传信息，能够改变靶细胞的表型和功能，使其在生理学和病理生理学中发挥关键作用。sEV可用于预后、生物标志物和创新疗法。为了赋予这种AMPKα1-DN突变体的表达特异性，使用SF1启动子驱动其表达。值得注意的是，为了避免任何侵入性颅骨手术/程序，该研究的目的是使用全身给药途径（即静脉注射）专门针对下丘脑SF1神经元内的AMPKα1，并使它们能够用于潜在的治疗用途。


神经元靶向树突细胞衍生sEV的生成和表征

当前用于治疗肥胖症的药理学疗法效果有限。由于棕色脂肪组织(BAT)产热的交感神经激活，下丘脑腹内侧核(VMH)的类固醇生成因子1(SF1)神经元中AMP活化蛋白激酶α1(AMPKα1)的基因敲除或功能丧失会诱导对肥胖的非进食依赖性抵抗。该研究表明可以通过静脉注射小细胞外囊泡(sEV)来减轻肥胖小鼠的体重，该细胞外囊泡(sEV)提供编码靶向VMH-SF1神经元的AMPKα1显性阴性突变体(AMPKα1-DN)的质粒。加载SF1-AMPKα1-DN的sEV的有益作用是不依赖进食的，涉及交感神经激活和增加BAT中UCP1依赖性产热作用。结果强调了sEVs在下丘脑神经元中特异性靶向AMPK的潜力，并引入了更广泛的策略来控制体重和减少肥胖。

a，立体定向VMH注射后小鼠的体重变化（未加载，n=18只小鼠）或加载SF1-AMPKα1-DN的sEV（n=19只小鼠）。红色箭头表示注射开始；第1天P=0.048；第2天P=0.002，第3天P=0.0017。b，立体定向VMH注射后小鼠的每日食物摄入量（n=18只小鼠每组）。


加载SF1-AMPKα1-DN的sEV立体定向VMH注射后增加棕色脂肪组织(BAT)的产热


加载SF1-AMPKα1-DN的sEV系统给药同样减轻小鼠体重


加载SF1-AMPKα1-DN的sEV系统给药同样增加棕色脂肪组织(BAT)的产热

参考文献：
CrunkhornS. Extracellular vesicles target neuronal AMPK. Nat Rev DrugDiscov. 2021 Nov 2. doi: 10.1038/d41573-021-00184-7. Epub ahead ofprint. PMID: 34728764.
MilbankE, et al. Small extracellular vesicle-mediated targeting of hypothalamicAMPKα1 corrects obesity through BAT activation. Nat Metab.2021 Oct;3(10):1415-1431. doi: 10.1038/s42255-021-00467-8. Epub 2021 Oct 21.PMID: 34675439.

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