【2021-6期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家，第1篇文章主要研究了温度对乳腺癌细胞细胞外囊泡释放的影响；第2篇文章介绍了乳腺癌细胞转移到骨微环境后在细胞外囊泡的参与下进入休眠的调控过程；第5篇文章探讨了治愈的COVID-19患者血浆中细胞外囊泡对COVID-19抗体活性的影响；第8篇文章报道了细胞外囊泡在凝血过程中的参与作用。

1.Uncovering temperature-dependent extracellular vesicle secretion in breast cancer.
发现乳腺癌中温度依赖的细胞外囊泡分泌。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33408817摘要：在所有生物中，温度是维持功能和生存的关键因素。动植物需要通过感测温度来优化其行为和生长，从而适应温度变化。同样，肿瘤细胞必须持续适应外界条件（包括温度）的波动，这有助于肿瘤恶性进展。乳腺癌的病理学研究表明温度与疾病进展有关。然而，对于热变化如何影响肿瘤细胞及其在肿瘤发展和恶性肿瘤中的基因调控，尚无明确的机制。在这里，我们发现了乳腺癌中依赖温度的细胞外囊泡（EV）分泌。癌细胞的生长和EV分泌以温度依赖性方式增加，这表明温度与乳腺癌患者的不良预后有关。我们还发现，低密度脂蛋白受体（LDLR）是负责温度依赖性EV分泌的负责基因，随着温度的升高而上调。与我们的结果一致，LDLR基因已被表征并鉴定为多种癌症中恶性肿瘤的关键因素。我们的发现为乳腺癌的肿瘤侵袭性和治疗策略提供了新的思路，尤其是在细胞外囊泡的形成和分泌方面，从而根据温度提供了癌症与细胞外囊泡生物学之间的新关系。 2. Mesenchymal stem cell-secreted extracellular vesicles instruct stepwise dedifferentiation of breast cancercells into dormancy at the bone marrow perivascular region.
间充质干细胞分泌的细胞外囊泡指示乳腺癌细胞在骨髓血管周围区域逐步脱分化进入休眠。
[Cancer Res] IF=9.727  PMID：33500249摘要：在骨髓（BM）中，乳腺癌（BC）细胞（BCC）可以作为癌症干细胞（CSC）在休眠状态下生存数十年，并随着第三级转移而恢复。BCC作为CSC存在的骨内膜区域对靶向它们构成了挑战，这主要是由于内源性造血干细胞的共存。这项研究针对的是BCC在血管周围区域进入BM以开始向CSC过渡的休眠的早期阶段，我们建议将其作为休眠的最后一步。分两步进行的过程包括Wnt-β-catenin途径介导BM血管周围位的BCC脱分化为CSC。在此站点上，BCC对可能包括外泌体的两种类型的间充质干细胞（MSC）释放的细胞外囊泡（EV）作出反应。早期发布的细胞外囊泡开始过渡到循环静止，DNA修复和重组为不同的BCC子集。与BC接触后，EV的含量发生变化（引发），以完全去分化为具有CSC特性的更均一的种群。BCC祖细胞（Oct4alo）在分级分层中与CSC远离，对MSC EV敏感。尽管具有CSC功能，Oct4alo BCC仍表达类似于CSC的多能途径。在体内，Oct4alo BCC与MSC（鼠和人BM）脱分化并共定位。总体而言，这些发现阐明了BM血管周围区域的早期休眠机制，并提供了表观基因组重组的证据，作为重组BC的潜在新疗法。 3.Prostate cancer extracellular vesicles mediate intercellular communication with bone marrow cells and promote metastasis in a cholesterol-dependent manner.
前列腺癌细胞外囊泡介导与骨髓细胞的细胞间通讯，并以胆固醇依赖性方式促进转移。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976  PMID：33408816摘要：原发性肿瘤可以与远处的器官建立远距离联系，从而将其转化为“肥沃的土壤“”，以促进循环肿瘤细胞植入并增殖，这一过程称为转移前生态位（PMN）形成。肿瘤来源的细胞外囊泡（EV）是PMN形成的有效介体，因为它们的促恶性分子货物种类繁多，并且易于靶向特定细胞类型。尽管了解转移前的细胞外囊泡在转移前器官部位创造有利于肿瘤的微环境的机制已经取得了重大进展，但对受体细胞内在因素的关注却很少，因为这些因素可能会改变转移的程度。转移性EV信号被接收并被转导。在这里，我们调查了受体细胞胆固醇稳态在前列腺癌（PCa）EV介导的信号传导和转移中的作用。使用耐恩杂鲁胺抗药性PCa的骨转移模型，我们首先表征了PCa细胞与骨髓之间EV介导的通讯轴，该轴的特征是在体外和体内骨髓髓样细胞摄取PCa EV，激活NF-κB信号，增强破骨细胞分化，并减少髓样血小板反应蛋白1的表达。向然后，我们采用靶仿生方法在体外和体内降低髓样细胞胆固醇，然后用PCa EV进行调理。降低髓样细胞胆固醇可防止受体髓样细胞摄取PCa EV，消除NF-κB活性和破骨细胞分化，稳定血小板反应蛋白1的表达并将转移负担降低77％。这些结果表明，骨髓髓样细胞中的胆固醇稳态通过充当EV信号转导的守门员来调节转移性EV信号和转移。 4.Astrocytes deliver CK1 to neurons via extracellular vesicles in response to inflammation promoting the translation and amyloidogenic processing of APP.
星形胶质细胞通过细胞外囊泡将CK1传递至神经元，以响应炎症，促进APP的翻译和淀粉样生成过程。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33408815摘要：慢性炎症被认为是阿尔茨海默氏病（AD）的早期发病机理。但是，炎症细胞因子促进Aβ形成和沉积的确切机制仍不清楚。现有数据表明，将炎性细胞因子应用到离体的神经元上不会促进Aβ的形成，这表明存在间接作用机制。基于证据，星形胶质细胞衍生的细胞外囊泡（星形胶质细胞衍生的EV）调节神经元功能，并且炎症细胞因子可以修饰星形胶质细胞衍生的EV的分子货物的数据，我们试图确定IL-1β是否通过星形胶质细胞衍生的作用间接促进Aβ的形成。当神经元暴露于响应IL-1β（星形细胞衍生的EV-IL-1β）而从星形胶质细胞衍生的EV时，Aβ的产生增加。这种作用的机制涉及星形胶质细胞来源的EV-IL-1β中酪蛋白激酶1（CK1）的富集。星形胶质细胞衍生的CK1被传递到神经元，在其中它与神经元APC和GSK3形成复合物以抑制β-catenin的降解。稳定的β-连环蛋白易位至细胞核并在启动子区域与Hnrnpc基因结合。hnRNP C细胞浓度的增加通过与APP翻译阻遏物FMRP竞争结合APP mRNA来促进APPmRNA的翻译。越来越多的APP蛋白与BACE1共同定位在扩大的膜微区中，同时增加了Aβ的产生。这些发现确定了一种机制，其中炎症通过星形胶质细胞衍生的EV-IL-1β对神经元的作用促进Aβ的形成。

5.COVID-19 therapy with mesenchymal stromal cells (MSC) and convalescent plasma must consider exosome involvemento the exosomes in convalescent plasma antagonize the weak immune antibodies?

用间充质基质细胞（MSC）和恢复期血浆进行的COVID-19治疗必须考虑外泌体影响：恢复期血浆中的外泌体会拮抗弱免疫抗体吗？

[J Extracell Vesicles] IF=14.976  PMID：33304473

摘要：外泌体细胞外囊泡作为COVID-19的生物疗法在两个领域进行了讨论。第一个涉及间充质基质细胞（MSCs）在COVID-19患者中用于深刻的临床细胞因子风暴和严重肺炎的越来越多的使用。相反，建议用其MSC释放的外泌体替代治疗。这是因为文献中的许多报道和我们的数据表明，体内给药的MSC释放外泌体实际上是其有益作用的原因。此外，与它们的亲代MSC相比，外泌体更优越，更简单并且临床上更方便。此外，在COVID-19的背景下，MSC发生血管内聚集而导致肺功能障碍的已知趋势可能与肺炎方面协同作用，而MSC周围血管微聚集物的趋势可能与COVID-19疾病过程的血管凝块协同作用，导致明显的中枢或周围血管功能不全。严重COVID-19的第二个外泌体治疗领域涉及恢复性血浆的使用，因为其获得的免疫抗体的含量必须考虑其中包含的近万亿个外泌体在该疗法中的作用。这些中的许多来源于活化的免疫调节细胞，并可能起转移表观遗传作用的miRNA的作用，也影响恢复期血浆受体对病毒的反应。有足够的证据，例如患有抗体缺乏症的患者的康复，可以假定抗体实际上没有什么作用，并且免疫抗性主要是由于T细胞机制引起的。此外，与许多以前的研究相比，COVID-19康复血浆具有非常弱的有益作用。这可能是由于对感染的免疫反应功能失调，以及所导致的弱抗体引起的，这种抗体可能会被恢复期血浆中的拮抗性外泌体进一步削弱。至少，针对最佳抗体和相关外泌体的血浆预选择将为非常严重感染COVID-19的患者提供最理想的治疗方法。 6.EGFR-rich extracellular vesicles derived from highly metastatic nasopharyngeal carcinoma cells accelerate tumour metastasis through PI3K/AKT pathway-suppressed ROS.
高转移性鼻咽癌细胞衍生的富含EGFR的细胞外囊泡通过PI3K / AKT途径抑制的ROS促进肿瘤转移。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976  PMID：33304472摘要：鼻咽癌（NPC）是最常见的具有高转移潜力的癌症，发生在鼻咽上皮细胞中。远处转移是NPC患者治疗失败和死亡的主要原因。然而，引起NPC中肿瘤细胞扩散和肿瘤转移的潜在机制尚不清楚。在这里，我们证明了表皮生长因子受体（EGFR）在具有远处转移的NPC患者的肿瘤组织中高表达，并且与活性氧（ROS）的减少有关。我们还揭示了细胞外囊泡（EVs）从高度转移的NPC细胞转移到转移不良的NPC细胞，介导细胞间的通信并增强了转移不良的NPC细胞的转移潜力。进一步的实验表明，来自高转移性NPC细胞的EV诱导了低转移性NPC细胞中EGFR的上调和ROS的下调。从机制上讲，富含EGFR的EVs介导的EGFR过表达通过PI3K / AKT途径下调了细胞内ROS水平，从而促进了转移不良的NPC细胞的转移潜能。引人注目的是，用高度转移性NPC细胞分泌的EV进行的治疗与异种移植小鼠中NPC的快速进展和较短的生存期显着相关。这些发现不仅增进了我们对细胞外囊泡介导的NPC转移机制的理解，而且对伴有异常EGFR富集细胞外囊泡传播的NPC患者的检测和治疗具有重要意义。 7.Hypoxia and extracellular vesicles:A review on methods, vesicular cargo and functions.
缺氧诱导和细胞外囊泡：方法，囊泡货物和功能。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976  PMID：33304471摘要：缺氧是几种严重疾病（如心血管疾病，代谢性疾病和癌症）的重要标志。组织氧水平的下降会诱导细胞中的低氧反应，从而努力适应变化的条件。无法适应长时间或严重的缺氧会触发细胞死亡。尽管某些细胞类型（例如神经元）极易受到缺氧的影响，但癌细胞利用缺氧环境进行肿瘤生长，血管生成和转移。缺氧诱导的过程触发了复杂的细胞间通讯，现在有迹象表明细胞外囊泡（EVs）在这些过程中起着基本作用。细胞外囊泡分离纯化和表征方法的最新发展提高了人们对细胞外囊泡纯度在功能和货物研究中重要性的认识。细胞死亡是严重缺氧的标志，是分离细胞外囊泡中细胞内污染物的已知来源。在这篇综述中，对缺氧诱导的细胞外囊泡的研究方法学方面进行了严格评估。强调了当前知识中的主要关注和差距，并确定了未来的研究方向。为了加速和推进研究，与含氧量正常的细胞外囊泡相比，对缺氧细胞外囊泡的功能和性能进行了深入分析，重点是EV的微小RNA含量变化。 8.Factor VIIa induces extracellular vesicles from the endothelium: A potential mechanism for its hemostatic effect.
VIIa因子从内皮细胞诱导细胞外囊泡：止血作用的潜在机制。
[Blood] IF=17.543 PMID：33534910摘要：重组FVIIa（rFVIIa）用作止血剂，用于治疗带有抑制剂和其他类型患者的血友病患者的出血性疾病。我们最近的研究表明FVIIa结合内皮细胞蛋白C受体（EPCR）并诱导蛋白酶激活的受体1（PAR1）介导的偏向信号。FVIIa-EPCR-PAR1介导的信号在止血中的重要性尚不清楚。在本研究中，我们显示FVIIa可以在体外和体内诱导内皮细胞释放胞外囊泡（EVs）。内皮细胞中EPCR或PAR1的沉默阻止了FVIIa诱导的EV的产生。与这些数据一致，FVIIa处理增强了从野生型，EPCR过表达子和PAR1-R46Q突变小鼠分离的鼠脑内皮细胞的EV释放，但没有EPCR缺陷或PAR1-R41Q突变小鼠分离的EV。体内研究表明，对野生型，EPCR过表达子和PAR1-R46Q突变小鼠施用FVIIa，但对EPCR缺陷或PAR1-R41Q突变小鼠不给予，增加了循环细胞外囊泡的数量。响应FVIIa处理而释放的EV表现出增强的促凝血活性。将FVIIa产生的EV（而非对照EV）输注到血小板减少的小鼠中，可增加受伤部位的凝血酶生成并减少失血。FVIIa产生的EV的给药或通过FVIIa内源性产生的EV增强了FVIIa的止血作用。总的来说，我们的数据表明，通过FVIIa-EPCR-PAR1信号传导进行的FVIIa治疗将EV从内皮释放到循环中，这些EV有助于FVIIa的止血作用。 9. Genome-wide methylation profiling of glioblastoma cell-derived extracellular vesicle DNA allows tumor classification.
胶质母细胞瘤细胞衍生的细胞外囊泡DNA的全基因组甲基化谱分析可实现肿瘤分类。
[Neuro Oncol] IF=10.247 PMID：33508126摘要：全基因组DNA甲基化图谱最近已经发展成为一种工具，可以在中枢神经系统肿瘤中对肿瘤进行分类。肿瘤细胞释放细胞外囊泡（EVs），并含有高分子量DNA，使EVs成为潜在的生物标记物来源，可识别肿瘤亚组，对患者进行分类并通过液体活检监测治疗。我们调查了胶质母细胞瘤细胞衍生的细胞外囊泡中的DNA是否反映了全基因组肿瘤甲基化和突变谱，并允许非侵入性肿瘤亚型分类。从胶质母细胞瘤细胞分泌的细胞外囊泡以及匹配的培养细胞和肿瘤中分离出DNA。通过直接随机光学重建显微镜对EV-DNA进行定位和定量。使用850k阵列进行甲基化和拷贝数分析。通过靶向基因组测序鉴定突变。通过质谱蛋白质组学对蛋白质进行差异定量。胶质母细胞瘤衍生的细胞外囊泡的全基因组甲基化分析正确地鉴定了亲代细胞和原始肿瘤的甲基化类别，包括MGMT启动子甲基化状态。在EV-DNA中可以高精度检测到肿瘤特异性突变和拷贝数变异（CNV）。不同的EV分离纯化技术不会影响甲基化分析和CNV结果。DNA存在于细胞外囊泡内部和细胞外囊泡表面。蛋白质组学分析不允许特定的肿瘤鉴定或分类，但鉴定了与肿瘤相关的蛋白质，这些蛋白质可能可能有助于从生物流体中富集肿瘤衍生的循环细胞外囊泡。这项研究提供了原理证明，EV-DNA反映了胶质母细胞瘤细胞的全基因组甲基化，CNV和突变状态，并使它们能够进行分子分类。 10.Profiling of extracellular vesiclesin oral cancer, from transcriptomics to proteomics.
从转录组学到蛋白质组学的口腔癌细胞外囊泡分析。
[Semin Cancer Biol] IF=11.09  PMID：33460766摘要：发生在不同亚位的口腔癌可能具有不同的病因，并且是世界范围内的重要问题。总体而言，由于可改变的危险因素（吸烟和饮酒）的改善，过去十年来口腔癌的发病率有所下降。然而，最近的数据表明，口腔舌和口咽中鳞状细胞癌的发病率正在增加。人乳头瘤病毒（HPV）是口咽癌的重要危险因素，与HPV无关的口咽癌相比，其治疗效果更好。无论亚位点如何，都没有临床可用的生物标记物可用于早期发现这些癌症，许多标记物已在晚期被发现，并且与5年生存率低有关。肿瘤组织和连续穿刺活检可用于诊断和预后口腔癌，但有局限性。由于具有肿瘤间和肿瘤内异质性以及动态的肿瘤微环境，这些类型的活检除了具有侵入性和物理上的痛苦之外，也仅能提供复杂肿瘤的有限视野。液体活检提供了一种有前途的替代方法来实时测量疾病。细胞外囊泡（EVs）是所有细胞类型都能分泌的小颗粒，可以很容易地从多种生物流体中分离出来。细胞外囊泡结构稳定，可以将生物活性分子以浓缩形式水平转移到整个身体的远处，而这种形式超过了可溶形式。由于EV代表其起源细胞，因此生物流体衍生的EV是异质的，并且包含宿主和癌症衍生颗粒的复杂组成。这篇综述文章重点研究了使用转录组学和蛋白质组学来探讨细胞外囊泡在口腔癌和口咽癌中的功能和临床意义。