天津医科大学：外泌体miR-208b促进结直肠癌对奥沙利铂的耐药

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天津医科大学：外泌体miR-208b促进Treg细胞的扩增以及结直肠癌对奥沙利铂的耐药
结直肠癌治疗中出现的奥沙利铂耐药性是一个难点，靶向调节性T细胞（Tregs）是提高化学治疗敏感性的有效方法，同时外泌体传递的miRNA也是化疗敏感性的潜在生物标志物。近日，来自天津医科大学附属肿瘤医院巴一、应国光课题组的研究人员在Molecular Therapy杂志上发表论文，发现结直肠癌细胞分泌的外泌体miR-208b通过靶向PDCD4促进Tregs扩增，与奥沙利铂治疗耐药相关。 ​ 结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的恶性肿瘤，也是第二大与癌症相关的死亡原因。 FOLFOX（奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶）是CRC手术切除后或复发转移后的主要化疗方案之一。不幸的是，大约40％-50％的CRC患者在初始治疗时无治疗反应或在治疗过程中出现耐药性。因此，需要寻找有效CRC治疗的预测生物标志物，并深入了解原发性或获得性奥沙利铂耐药性的机制。
奥沙利铂是第三代铂类化合物，主要通过DNA中的链内交联抑制DNA的合成和转录。最近的研究表明，奥沙利铂可以通过诱导有效的免疫原性细胞死亡来发挥其抗肿瘤作用。肿瘤细胞内损伤相关分子模式（DAMP）出现后，宿主免疫系统可以被激活进而识别和消除肿瘤细胞。研究表明，奥沙利铂治疗可以增加CD4+，CD8+ T淋巴细胞的比例，并降低调节性T淋巴细胞（Tregs）的比例。但是一些论文报道，从奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合治疗CRC的患者中观察到外周血Tregs升高。Treg具有免疫抑制作用，众所周知，多项临床前和临床研究表明，Treg可能会阻止肿瘤患者体内的有效抗肿瘤免疫，并可能促进肿瘤的进展。因此，靶向Tregs可能是提高基于奥沙利铂的化疗疗效的有效方法。
外泌体是从大多数细胞类型中释放出来的一种直径为30–100 nm的小膜泡。外泌体在细胞间通讯中起信息传递者的作用，含有多种蛋白质、脂质、circRNA和microRNA。研究团队此前表明，外泌体在建立肿瘤微环境中起着重要作用，可以用作药物的纳米载体或疾病的生物标志物。快速生长的肿瘤细胞高表达某些miRNA，并释放出高水平的含miRNA的外泌体。此外，肿瘤细胞可以选择性地将某些特定的miRNA包装到外泌体中，并在各种病理生理条件下分泌出来。此外，最近的研究表明，肿瘤来源的miRNA可以促进Tregs的扩增并诱导肿瘤的免疫逃逸。因此CRC细胞可能通过传递外泌体miRNA来主动调节Treg，从而影响奥沙利铂的抗肿瘤效果。
在这项研究中，研究人员探讨了CRC细胞来源的外泌体在Treg调节中的作用，并评估外泌体miRNA对肿瘤生长和化疗增敏的预测和治疗作用。研究人员采用小鼠异种移植模型来评估外泌体来源的miR-208b与体内Treg之间的相关性。临床数据证实，FOLFOX耐药的CRC患者血清中miR-208b显著升高，循环miR-208b是FOLFOX敏感性的非侵入性标记物。miR-208b以外泌体的形式由肿瘤细胞分泌，奥沙利铂耐药细胞表现出最明显的外泌体miR-208b分泌增加。CRC细胞分泌的miR-208b被充分递送到Treg细胞中，通过靶向程序性细胞死亡因子4（PDCD4）来促进Tregs的扩增。此外，体内研究表明，癌细胞分泌的miR-208b介导的Treg扩增导致肿瘤生长和奥沙利铂耐药性。总之，CRC分泌的miRNA-208b可能是预测奥沙利铂的化疗敏感性的有前途的生物标志物，靶向miR-208b可以作为抑制免疫逃逸和提高肿瘤细胞的化疗敏感性的策略。 参考文献：ExosomalmiR-208b Related with Oxaliplatin Resistance Promotes Tregs expansion in ColorectalCancer. Mol Ther. 2021 Apr 24:S1525-0016(21)00216-1.

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