胞外囊泡参与帕金森病中病理性α突触核蛋白增强免疫激活

Johnny

Ann Neurol：EVs参与帕金森病中病理性α突触核蛋白增强免疫激活

越来越多的证据表明，帕金森病（PD）中的炎症不仅仅是一个伴随的次要过程，而且还有助于退化，甚至可能导致神经元致命丧失。PD中的炎症包括神经炎症和外周炎症。神经炎症是PD病理学的重要组成部分，因为在疾病发病早期就已经观察到小胶质细胞激活，并且在PD患者的死后脑中甚至在疾病发作几十年后观察到。有趣的是，外周免疫细胞也可以影响神经变性，并可能在CNS损伤中起关键作用。例如，在两种不同的PD小鼠模型中，CNS中多巴胺能神经元的损失与外周炎症相关。此外，啮齿动物模型最近的两篇报道表明，黑质中的单核细胞浸润对于PD中关键病理蛋白α-突触核蛋白（α-syn）诱导的神经元丢失至关重要。然而，关于α-syn诱导的炎症在人类疾病中的作用知之甚少。特别是这两个问题：人体免疫细胞如何对α-syn病理学起反应，并且PD中免疫细胞是否存在过度炎症的倾向。为了解决这些问题，最新发表在Annals of Neurology杂志上的文章彻底研究了人单核细胞和小胶质细胞系（BV2）对几种病理性α-syn触发的免疫反应，并比较了PD患者和健康对照组病理性α-syn诱导的单核细胞反应。

该研究显示病理性α-突触核蛋白（突变，聚集）导致人单核细胞和小胶质细胞BV2细胞的强烈炎症激活。激活是依赖于信息的，随着原纤维化和早发性突变的增加，其对免疫激活有一定的影响。研究还发现，细胞外α-突触核蛋白激活免疫细胞可被细胞外囊泡加强，可能是通过促进α-突触核蛋白的摄取。来自帕金森病患者的血细胞外囊泡比来自健康对照的血细胞外囊泡诱导更强的单核细胞活化。最重要的是，来自帕金森氏病患者的单核细胞在病理性α-突触核蛋白的刺激下会出现失调和过度激活。此外，CNS中的α-syn病理学足以诱导小鼠模型外周的单核细胞失调。

Key point：

• 病理性α-syn增强先天免疫细胞的活化
• α-syn与细胞外囊泡的结合进一步增加了免疫细胞的活化
• 细胞摄取对EVs相关α-syn的免疫细胞活化很重要
• 通过来自PD血液的EVs增加健康血液单核细胞的活化
• 来自PD患者的单核细胞倾向于增加对病理性α-syn的免疫应答
  

来自PD患者血浆的EVs激活外周血单核细胞

总之，该研究表明，帕金森病中的α-突触核蛋白病理学和单核细胞失调可共同作用以诱导对α-突触核蛋白的过度炎症反应。

参考文献：

Grozdanov V, Bousset L, Hoffmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K, Pieri L, Kiechle M, McLean PJ, Kassubek J, Behrends C, Ludolph AC, Weishaupt JH, Melki R, Danzer KM. Increased immune activation by pathologic alpha-synuclein in Parkinson's Disease. Ann Neurol. 2019 Jul 25. doi: 10.1002/ana.25557. [Epub ahead of print]

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