Nature子刊：细菌的外膜囊泡激活宿主细胞凋亡和炎症

Johnny

Nature子刊：细菌的外膜囊泡引起的线粒体功能异常，激活宿主细胞凋亡和炎症
近日，Nature Microbiology杂志（影响因子15.54）上一篇文章报道了革兰氏阴性细菌的外膜囊泡（OMVs）引起的线粒体功能异常激活内在凋亡和炎症。研究显示巨噬细胞暴露于淋病奈瑟氏球菌、尿路致病性大肠杆菌和铜绿假单胞菌的OMVs诱导线粒体凋亡和NLRP3炎性小体激活。引起线粒体功能障碍的OMV和毒素触发宿主蛋白合成的抑制，从而耗尽了不稳定的BCL-2家族成员MCL-1，并诱导了BAK依赖性线粒体凋亡。与caspase-11介导的细胞凋亡同时发生，线粒体凋亡和钾离子外流在体外OMV暴露后激活NLRP3炎性小体。在体内环境中，响应淋病奈瑟氏球菌OMV的白介素-1β的激活和释放受线粒体凋亡的调节。

革兰氏阴性细菌的外膜囊泡（OMV）有助于疾病发生、免疫逃逸、炎症和免疫，但各种OMV分子的机制和作用仍未完全了解。OMV触发炎症，因为脂多糖（LPS）的脂质A部分被细胞表面Toll样受体4和胞质caspase-11感测。活跃的caspase-11释放了Gasdermin D（GSDMD）的氨基末端片段，从而导致细胞死亡（称为细胞焦亡）和NOD样受体家族以及含NLRP3炎性小体介导的IL- 1β通过K[size=0.625em]+外排释放。然而，尽管表达了逃避Toll样受体4和caspase-11检测的修饰LPS，来自病原菌的OMV仍能诱导巨噬细胞死亡和IL-1β分泌。

OMV传递的蛋白毒素（例如分别来自病原性大肠杆菌和淋病奈瑟氏球菌的溶血素和PorB）靶向线粒体并触发细胞色素c的释放。释放的细胞色素c诱导凋亡小体的形成，激活凋亡的caspase-9和下游效应caspases（caspase-3和-7），类似于炎症小体和焦亡caspases的调节。与细胞凋亡类似，线粒体凋亡的诱导可以控制细胞内细菌感染。线粒体凋亡由BCL-2家族成员调节。促存活蛋白（例如，BCL-2、BCL-XL、MCL-1）可通过抑制促凋亡BCL-2来阻止线粒体外膜通透性和细胞色素c释放BAX和BAK，它们会破坏膜。尽管取得了这些进展，但在OMV暴露后宿主凋亡因子在调节巨噬细胞死亡和炎症中的作用仍然未知。

该研究显示淋病奈瑟氏球菌OMVs（NOMVs）、尿路致病性大肠杆菌OMVs（UOMVs）和铜绿假单胞菌OMVs（POMVs）激活促凋亡BCL-2家族成员BAK。研究确定了由OMV暴露引起的线粒体功能障碍是促存活的BCL-2家族蛋白受到调节的关键机制。激活内在凋亡使巨噬细胞能够诱导针对逃避caspase-11检测的感染的NLRP3炎性小体介导的免疫反应。



OMVs激活的线粒体凋亡因子作用的模型总之，该研究确定了巨噬细胞如何感测和响应未能激活病原体识别受体的OMV。数据表明巨噬细胞检测由于OMV暴露而引起的线粒体应激并激活凋亡性细胞死亡因子。凋亡因子（包括BAK）靶向线粒体，以诱导程序性细胞死亡。OMV依赖的线粒体凋亡激活了NLRP3炎性体。研究强调了先天免疫细胞如何通过监测线粒体健康来感知感染。

参考文献：Deo,P., Chow, S.H., Han, M. et al. Mitochondrial dysfunction caused by outer membrane vesicles from Gram-negative bacteria activates intrinsic apoptosis and inflammation. Nat Microbiol (2020). doi.org/10.1038/s41564-020-0773-2

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