【综述】湘雅：基于外泌体的免疫治疗有前途的肿瘤疗法

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【综述】中南大学湘雅医院：基于外泌体的免疫治疗将会是一种有前途的肿瘤治疗方法

​在肿瘤免疫治疗快速发展的时代，利用细胞释放的外泌体刺激免疫系统引起了人们的高度兴趣。作为细胞源性纳米囊泡，外泌体具有免疫原性和分子传递功能，在肿瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景。近日，来自中南大学湘雅医院颜元良课题组的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表综述，总结了外泌体在免疫治疗中作为刺激抗肿瘤免疫应答的载体和免疫激活的预测标志物的作用，并综述了外泌体免疫治疗在人类肿瘤中的作用机制和临床应用前景。

癌症是一个重大的公共卫生问题，也是全球人类的主要死因，癌症的发病率和死亡率在全球范围内迅速增长。目前预计每年有1800多万新发癌症病例和900万例因癌症死亡。常见的癌症治疗主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗，化疗和放疗作为治疗癌症最重要和最有效的治疗策略，也会引起不良反应、耐药性和长期并发症。由于药物筛选技术的重大进展，目前肿瘤药物开发正在兴起，可以通过使用新的癌症治疗策略来克服这些问题。肿瘤免疫治疗是一种通过调节免疫系统来激活抗肿瘤免疫反应，克服导致肿瘤逃逸的途径来控制和清除肿瘤的治疗方法。治疗方法主要包括非特异性免疫刺激、免疫检查点阻断、过继细胞移植和疫苗接种策略。美国食品和药物管理局（FDA）已批准几种免疫治疗药物用于临床，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡1（PD-1）抑制剂和程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）抑制剂。

外泌体是直径约30-100nm的膜包被细胞成分，可由多种类型的细胞分泌，包括癌细胞和免疫细胞。外泌体的主要分子成分是细胞源性蛋白质、脂类、糖复合物和核酸。外泌体具有重塑细胞外基质（ECM）以及介导细胞间信号分子传递等多种功能。随着外泌体在肿瘤发生发展中的多重作用的研究，外泌体在促进和抑制肿瘤方面的双重特性被认为是一个重要的研究课题。作为细胞源性纳米囊泡，外泌体具有免疫原性和分子传递功能，在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用前景。

近年来，肿瘤免疫治疗以其增强免疫系统、适用于多种癌症、疗效持久等特点成为研究热点，在多种肿瘤中显示出很强的抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和肾癌。癌细胞释放的外泌体可以改变不同类型的基质细胞，促进癌细胞生长和侵袭行为，激活内皮细胞自分泌的VEGF信号，促进肿瘤血管生成。此外，外泌体还可以表达介导免疫抑制的分子，如PD-L1和转化生长因子β（TGF-β）。癌细胞外泌体能抑制CD8+T细胞的增殖和活化，促进调节性T细胞的扩张，发挥免疫抑制作用。此外，近年来，外泌体的一些惊人的抗癌功能被揭示出来。许多研究发现，树突状细胞（DC）和肿瘤源性外泌体表达大量MHC I和热休克蛋白（HSP）等肿瘤标志物，这些分子参与抗原提呈和刺激T细胞，并被证明能触发CD8+T细胞依赖性抗肿瘤体内外反应。因此，作为刺激抗肿瘤免疫应答和抗肿瘤药物的载体，外泌体在免疫治疗中的应用对肿瘤的进展具有重要意义，对肿瘤的诊断和新的治疗策略的开发具有重要意义。该文章以外泌体为基础的免疫治疗在人类肿瘤中的作用和机制、对肿瘤进展的重要治疗作用以及开发免疫治疗疫苗的可能性进行了综述。

图：不同种类细胞释放的外泌体在免疫细胞上的调节机制。黑色虚线表示外泌体进入和退出细胞。外泌体用与宿主细胞相同的颜色表示。

参考文献：Xu Z, Zeng S, Gong Z, Yan Y. Exosome-basedimmunotherapy: a promising approach for cancer treatment. Mol Cancer. 2020 Nov12;19(1):160.