Science子刊：严重药物反应通过血浆外泌体miR-375-3p破坏皮肤

Johnny

Science子刊：严重药物反应通过血浆外泌体miR-375-3p破坏皮肤

近日，第四军医大学西京医院皮肤科付萌、王刚、乔洪江等合作在ScienceTranslational Medicine杂志（影响因子16.264）上发表文章，报道了史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）患者血浆外泌体破坏皮肤的机制。报道发现，miR-375-3p在SJS/TEN患者来源的外泌体中含量丰富，并且与临床严重程度相关，该miRNA通过靶向凋亡抑制蛋白XIAP诱导了角质形成细胞死亡。这项工作揭示了严重皮肤病的病因，并证明了细胞外囊泡及其货物如何改变疾病的生理。
  

​史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是威胁生命的不良药物反应，其特征是发烧、严重的红斑以及由角质形成细胞凋亡和坏死溶解引起的广泛的表皮损伤。SJS/TEN中的角质形成细胞凋亡可能是由细胞毒性细胞或可溶性FasL、穿孔素或颗粒溶素引起的。然而，关于SJS/TEN中表皮细胞凋亡的分子机制知之甚少。

外泌体是直径30至200 nm的囊泡，形成于内吞隔室中，并从细胞释放到血液中，在整个身体内传输信号。外泌体存在于体液中，包括血浆/血清、唾液和尿液，它们会引起免疫功能障碍并影响疾病进展。它们包含功能性蛋白质、mRNA和miRNA，这使它们能够充当将信息传递给其他细胞的信号传递平台。miRNA可以选择性地包装到外泌体中，传递到靶细胞，并影响其活性。 因此，外泌体miRNAs可能是细胞间通信中以前未知的信号分子类别。

miRNA是长度为18至25个核苷酸（nt）的单链非编码RNA。它们在转录后水平上调节基因表达。miRNA与mRNA相互作用，可降解目标mRNA或抑制目标mRNA翻译。这些miRNA在许多细胞过程中广泛发挥功能，例如凋亡、增殖和转移。例如，miR-18a-5p有助于药疹中的表皮细胞凋亡。但是，涉及SJS/TEN角质形成细胞凋亡的外泌体miRNA尚不清楚。

外泌体是皮肤稳态和病理的重要调节剂。人角质形成细胞来源的外泌体携带特定的miRNA和目标黑素细胞来控制皮肤色素沉着。与健康对照组相比，白癜风患者血清中的外泌体差异表达47种miRNA，这些外泌体导致黑素细胞在白癜风发病中的功能异常。此外，几种血浆外泌体miRNA可能是皮肤癌的预后和诊断生物标志物。该研究假设血浆来源的外泌体通过向皮肤传递miRNA信号诱导SJS/TEN患者的角质形成细胞凋亡。为了检验该假设，从SJS/TEN患者的血浆中纯化和鉴定了外泌体，并使用下一代测序比较了健康对照人群和多形性红斑（EM）或SJS/TEN患者的血浆来源的外泌体的miRNA图谱。发现相对于其他组，TEN外泌体中的miR-375-3p显著上调。进一步研究了miR-375-3p的潜在靶点，并研究了其对人原代角质形成细胞凋亡的影响。


健康对照组和EM或SJS/TEN患者的血浆外泌体的表征


SJS/TEN患者血浆外泌体中miR-375-3p上调


miR-375-3p靶向XIAP，并通过线粒体依赖性途径促进人类原代角质形成细胞凋亡

总之，研究结果表明，从SJS/TEN患者血浆中分离出的外泌体直径为30至200 nm，并表达CD9、CD63、CD81和TSG101外泌体标记蛋白。在35例SJS/TEN患者中，miR-375-3p显著上调，并与临床严重程度相关。血浆外泌体被人原代角质形成细胞内化并促进体外角质形成细胞凋亡。此外，miR-375-3p的过表达通过下调X连锁的凋亡蛋白抑制蛋白（XIAP）来促进人类原代角质形成细胞固有的（线粒体依赖性）凋亡，XIAP是人类角质形成细胞的主要的凋亡调节因子。

简言之，循环外泌体miR-375-3p进入SJS/TEN患者的角质形成细胞，下调XIAP，并诱导角质形成细胞凋亡。该报道阐明的血浆外泌体miRNA诱导角质形成细胞凋亡的机制可能会在SJS/TEN中产生新的疾病标志物和治疗靶标。

参考文献：Plasma exosomal miR-375-3p regulates mitochondria-dependent keratinocyte apoptosis by targeting XIAP in severe drug-induced skin reactions. Science Translational Medicine  16Dec 2020:Vol. 12, Issue 574, eaaw6142
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