【综述】Theranostics：工程化外泌体用于药物靶向递送

Johnny · 发表于 2021-2-28 17:24:09

【综述】Theranostics：工程化外泌体用于药物靶向递送

外泌体是细胞衍生的纳米囊泡，参与物质的细胞间运输。可以将诸如小分子或核酸药物之类的治疗药物掺入外泌体中，然后递送至特定类型的细胞或组织，以实现靶向药物递送。靶向递送增加了治疗剂的局部浓度并使副作用最小化。香港中文大学夏江教授等在Theranostics杂志发表综述，总结了通过基因工程和化学方法对外泌体进行工程化改造以实现药物靶向递送。尽管仍处于起步阶段，外泌体介导的药物递送仍具有低毒性、低免疫原性和高可工程性，并有望用于多种疾病的无细胞疗法。

1981年，Trams等人通过透射电子显微镜发现了一组直径比多囊泡体小的40-1000 nm的囊泡样结构。后来，Johnstone等在网织红细胞成熟过程中鉴定出一种囊泡状结构，并通过以100,000×g超速离心90分钟从绵羊网织红细胞中分离出这些膜结合的囊泡。这些囊样结构首次被称为外泌体。然而，当时，外泌体的发现并没有引起太多关注，因为这些囊泡被认为仅仅是成熟的红细胞的废物。这些囊泡直到最近才被表征为在细胞膜与细胞内多囊泡小体（MVB）融合之后通过胞吐作用释放的膜结合的细胞外囊泡。外泌体广泛存在于所有体液和组织中，包括血液、尿液、母乳、羊水/滑膜/腹水、唾液和脂肪组织。随着越来越多类型的细胞外囊泡的发现，外泌体的定义不断发展。

外泌体介导细胞间通讯。通过外泌体，供体细胞可以将外源物质（例如蛋白质、mRNA、miRNA和脂质）转移至受体细胞。因此，这些天然装备的纳米载体已用于药物递送研究。与合成药物载体相比，从患者自身细胞中分离出的外泌体具有更高的生物相容性和更低的毒性。外泌体也可以渗透到组织中，扩散到血液中，甚至穿过血脑屏障（BBB）。外泌体介导的传递绕过了P-糖蛋白药物外排系统，这可以降低药物耐药性。外泌体也是高度可工程改造的。外泌体表面蛋白的工程改造可赋予其细胞和组织特异性。尽管使用外泌体作为药物输送载体是许多综述文章的主题，但该文重点阐述用于靶向药物递送的外泌体工程化。该综述介绍了外泌体作为药物递送载体的特征，总结了修饰外泌体膜的策略，阐明了外泌体介导的靶向药物在各种疾病模型中的应用，并重点介绍了关键的转化挑战和机遇。

该综述内容包括：1）外泌体的生物发生、分泌和细胞进入；2）货物包装；3）表面工程化；4）基因工程化；5）化学修饰；6）膜融合等。

外泌体的生物发生、分泌和细胞进入

外泌体的结构和组成

通过遗传/生物操作或化学修饰的外泌体表面工程化

人和小鼠LAMP-2B的蛋白结构域

外泌体的遗传工程化，可将miRNA靶向递送至软骨细胞

表：基因工程外泌体作为药物递送系统

表：化学修饰的外泌体用于靶向药物递送

下图总结了通过基因工程或表面化学方法创建细胞特异性外泌体的方法。在基因工程方法中，将靶向配体与外泌体膜蛋白遗传融合，然后在供体细胞中过表达。供体细胞因此产生展示靶向配体的基因工程外泌体。外泌体的基因工程是在外泌体膜上展示功能性配体的重要策略，但是需要质粒构建和供体细胞中蛋白质的过表达。脂质或生物缀合反应也可以将靶向部分锚定至外泌体膜。化学方法依赖于靶向配体与表面蛋白的生物缀合，但是在化学操作过程中可能发生表面蛋白失活或外泌体聚集。尽管存在局限性，但这两种方法均已成功实现。

工程外泌体显示靶向配体的方法

外泌体可以将封装的蛋白质和遗传信息转移到受体细胞中，并充当细胞之间的信息传递者。锚定在来自不同细胞来源的外泌体上的表面分子各不相同，这赋予了它们对特定受体细胞的选择性。表面工程的目的是增加患病部位外泌体的局部浓度，从而降低毒性和副作用，并使治疗效果最大化。最近，大型制药公司的一系列交易表明，业界期望外泌体将药物输送到难以到达的组织。尽管表面工程被广泛用于靶向药物输送，但它如何影响外泌体，其细胞的稳定性进入途径和体内组织分布仍有待阐明。靶向细胞的外泌体可用于影像学研究或诊断。例如，外泌体的生物发光和荧光跟踪是通过用生物素连接酶对外泌体进行酶促生物素化实现的。外泌体还可以与其他生物材料或无机材料结合用于生物医学用途。DNA纳米结构还可以修饰外泌体表面，例如在分子识别后原位组装六核苷酸适体。由于早期癌症诊断和特定的肿瘤示踪剂是癌症治疗中的最大挑战之一，迅速发展的外泌体技术提供了强大的功能整合诊断和治疗的工具。外泌体治疗的未来包括靶向外泌体与抗癌药和高精度癌症诊断探针的组合，以构建用于体内追踪、预后监测和治疗的多功能平台。

参考文献：LiangY, Duan L, Lu J, Xia J. Engineering exosomes for targeted drug delivery.Theranostics. 2021 Jan 1;11(7):3183-3195. doi:10.7150/thno.52570. PMID: 33537081.
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