【2020-50期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家。第1篇文章研究了细胞外囊泡在α-突触核蛋白纤维化造成神经元损伤过程中的功能作用；第2篇文章介绍了细胞外囊泡来源的miRNA在疾病诱导的皮肤胶质细胞凋亡过程中的调节作用；第4篇文章介绍了一种工程化的细胞外囊泡用于清除α-突触核蛋白并抑制免疫激活，从而在神经退行性疾病中发挥缓解病情的作用；第9篇文章介绍了利用细胞外囊泡来维持杜氏肌营养不良病人肌肉细胞的稳定性，这为临床治疗提供了很好的思路。

1.An intact membrane is essential for small extracellular vesicle-induced modulation of α-synuclein fibrillization.
完整的膜对于小细胞外囊泡诱导的α-突触核蛋白原纤维化的调节至关重要。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976  PMID：33318779摘要：蛋白质α-突触核蛋白（αsyn）的错误折叠和原纤维化与神经退行性疾病（称为突触核蛋白病）有关。鉴于αsyn错折叠有助于疾病发病机理，因此了解αsyn错折叠的机制是重要的关注领域。尽管许多研究报告了合成脂质膜调节αsyn折叠的能力，但很少有数据涉及这种相互作用的机制。先前已证明αSyn与称为细胞外囊泡（EVs）的细胞释放的小脂质囊泡相关，并且据推测这些相互作用可能有助于这种蛋白质的病理形式扩散。在一起，这提出了使用生物来源的囊泡对αsyn原纤维化进行稳健表征研究的需求。在这项研究中，我们全面表征了富含脂质的小细胞外囊泡（sEVs）诱导αsyn错折叠的能力。使用多种技术检查了错误折叠的αsyn的生化和生物物理特性，其中包括：硫黄素T荧光，透射电子显微镜，分析离心和Western免疫印迹以及蛋白酶抗性测定和可溶性/不溶性分级分离。我们研究发现，sEVs会导致αsyn原纤维化的加速，并提供全面的证据表明，这会导致成熟的不溶性原纤维物种数量增加。为了阐明细胞外囊泡的脂质膜与这种相互作用的相关性，通过用甲醇或甲醇与沙克糖基的组合进行处理来修饰sEV脂质膜。这些处理改变了细胞外囊泡的超微结构，而不改变蛋白质的载量。至关重要的是，与未经处理的同类产品相比，这些修饰的sEVs影响αsyn原纤维化的能力降低。这项研究报告了首次全面研究了αsyn与EV相互作用，并证明sEV是由sEV膜介导的αsyn原纤维化的有力调节剂。在此过程中，这项工作为sEV在直接导致突触核蛋白病疾病中αsyn错折叠中的作用提供了有力的证据。 2.Plasma exosomal miR-375-3p regulates mitochondria-dependent keratinocyte apoptosis by targeting XIAP in severe drug-induced skin reactions.
血浆外泌体miR-375-3p通过靶向XIAP在药物诱发的严重的皮肤反应中调节线粒体依赖性角质形成细胞细胞凋亡。
[Sci Transl Med] IF=16.304 PMID：33328332摘要：史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）是严重的药物诱导的皮肤反应，其特征在于角质形成细胞的凋亡。外泌体是体液中的纳米大小的膜状囊泡。它们包含功能性蛋白质，mRNA和miRNA，它们会诱发免疫功能障碍并影响疾病进展。但是，它们在SJS / TEN中的作用和机制仍然未知。我们的结果表明，从SJS / TEN患者血浆中分离出的外泌体直径为30至200 nm，并表达CD9，CD63，CD81和TSG101外泌体标记蛋白。在35例SJS / TEN患者中，miR-375-3p明显上调，并与临床严重程度相关。血浆外泌体被人原代角质形成细胞内化并促进体外角质形成细胞凋亡。此外，miR-375-3p的过表达通过下调X连锁的凋亡蛋白抑制剂（XIAP）来促进人类原代角质形成细胞固有的（线粒体依赖性）凋亡，XIAP是主要的人类角质形成细胞的凋亡调节因子。总之，我们的研究表明，循环外泌体miR-375-3p进入SJS / TEN患者的角质形成细胞，下调XIAP，并诱导角质形成细胞凋亡。 3.Exosomes for Wound Healingurification Optimization and Identification of Bioactive Components.
外泌体用于促进伤口愈合：纯化优化和生物活性成分的鉴定。
[Adv Sci (Weinh)] IF=15.66  PMID：33304765摘要：人间充质干细胞外泌体已显示出促进皮肤伤口愈合的作用。它们的生物活性通常归因于它们的蛋白质和核酸成分，而外泌体脂质的功能仍未得到开发。这项工作专门评估脂质和跨膜酶CD73在刺激皮肤伤口愈合过程中介导外泌体生物活性。由于外泌体的制备过程尚未统一，因此首先系统地研究了某些生产和纯化参数，从而能够优化提供高外泌体完整性，产量和纯度的标准化方案。引入原位酶分析以特异性评估囊泡功能，并采用定量蛋白质组学建立细胞培养条件，产生稳定的外泌体蛋白质谱。使用体外方法的组合，CD73和HPV-16 E6 / E7转化的人骨髓基质细胞来源的外泌体的体脂被确定为关键生物活性成分，可促进外泌体驱动的伤口修复所需过程。在小鼠中进行的创口愈合试验确实表明，脂质在外泌体的生物活性中起作用。令人惊讶的是，这些外泌体成分的生物活性程度取决于靶细胞类型。 4.Targeted exosome coating gene-chemnano complex as "nanoscavenger" for clearing α-synuclein and immune activation of Parkinson's disease.
外泌体涂层基因-化学纳米复合物作为“纳米清道夫”，在帕金森氏病中靶向用于清除α-突触核蛋白和免疫激活。
[Sci Adv] IF=13.116 PMID：33310840摘要：在神经退行性疾病的治疗中，最关键的问题是大脑神经元的保护，这可以通过清除病理物质和调节免疫环境来克服。在以上治疗策略中，传统的不良药物输送问题是不可避免的。在这里，我们展示了一种名为狂犬病病毒糖蛋白（RVG）肽修饰的外泌体（EXO）姜黄素/苯基硼酸-聚（2-（二甲氨基）丙烯酸乙酯）纳米颗粒/靶向SNCA（REXO- C / ANP / S）。它是一种纳米清除剂，可清除α-突触核蛋白聚集物并减少其对帕金森氏病神经元的细胞毒性。REXO-C / ANP / S治疗后，帕金森氏病小鼠的运动行为得到了显着改善。特别是，我们证明REXO-C / ANP / S由于其天然的未成熟树突状细胞EXO涂层，还是一种清除免疫激活的纳米清道夫。我们的发现表明，REXO-C / ANP / S可以作为神经退行性疾病治疗的平台。 5.Morphine-mediated release of miR-138in astrocyte-derived extracellular vesicles promotes microglial activation.
吗啡介导的星形胶质细胞来源的细胞外囊泡miR-138的释放促进小胶质细胞活化。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33304479摘要：阿片类药物（例如吗啡）是治疗术后疼痛的主要手段。在过去十年中，与阿片类药物过量相关的死亡人数急剧增加。尽管阿片类药物滥用已显示会导致神经炎症增加，但对该过程的潜在机制尚不清楚。近年来，microRNA已成为调节旁分泌信号传导和细胞串扰的关键介体。MiRNA构成细胞外囊泡（EV）货物，可以从供体穿梭到受体细胞。将人原代星形胶质细胞暴露于吗啡会导致从培养的星形胶质细胞的条件培养基分离出的细胞外囊泡中miR-138的诱导释放。反过来，释放的细胞外囊泡则被小胶质细胞吸收，从而激活了后面的这些细胞。有趣的是，小胶质细胞的激活涉及miR138的GUUGUGU基序与内体中TLR7的结合，能够导致细胞激活。在野生型小鼠体内进一步证实了这些发现，其中吗啡的施用导致丘脑中的小胶质细胞活化增加。另一方面，在TLR7-/-小鼠中，吗啡未能诱导小胶质细胞活化。这些发现对开发EV加载的抗miRNA作为减轻阿片类药物滥用者神经炎症的疗法产生了影响。 6.Ivermectin inhibits extracellular vesicle secretion from parasitic nematodes.
伊维菌素抑制寄生线虫的细胞外囊泡分泌。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33318780摘要：淋巴丝虫病（LF）是一种由寄生性丝虫线虫引起的疾病，在世界上49个国家中流行，影响或威胁着8.9亿人。控制LF的策略在很大程度上依赖于驱虫药的大规模给药，包括伊维菌素（IVM），这是一种被世界卫生组织视为基本药物的大环内酯药物。然而，尽管其被广泛使用，但IVM对抗丝状线虫的治疗作用方式尚不清楚。我们以前曾报道过丝状线虫分泌细胞外囊泡（EV），其货物具有免疫调节特性。在这里，我们研究了IVM和其他药物对寄生线虫EV分泌，运动性和蛋白质分泌的影响。我们表明，抑制EV分泌是IVM的一个特殊属性，它对线虫的生活阶段和物种具有一致且显着的抑制作用，但雄性寄生虫除外。在治疗相关浓度下，IVM抑制EV分泌，但不抑制寄生虫运动。深入研究表明，在丝虫阶段，IVM能够抑制蛋白质分泌，但在其他任何测试阶段均未抑制。我们的数据提供了证据，即通过寄生线虫抑制免疫调节EV的分泌至少可以部分解释IVM的作用方式，并为新药发现提供表型。 7.Embryonic Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Maintain ESC Stemness by Activating FAK.
胚胎干细胞衍生的细胞外囊泡通过激活FAK维持ESC的干性。
[DevCell] IF=10.092 PMID：33321103摘要：胚泡期胚胎中的上皮细胞必须接受必要的调节提示，才能保持多能性，直到在适当的时候刺激它们进行分化，最终形成整个生物。在这里，我们的研究表明，胚胎干细胞（ESCs）（即上皮细胞的体外等效物）暴露于ESC衍生的细胞外囊泡（EVs）有助于维持其干细胞特性，即使在会诱导分化的培养条件下也是如此。EV处理的ESC继续表达干性基因，保留了其多能性和产生嵌合小鼠的能力。这些作用是由与细胞外囊泡表面结合的纤连蛋白触发的，从而使它们能够与ESC相关的整合素相互作用，并比单独的纤连蛋白更有效地激活FAK。总体而言，这些发现强调了一种潜在的调控机制，通过该机制，干细胞通过其脱落的细胞外囊泡在胚泡内创造了一个环境，可防止其过早分化并保持其多能状态。 8.Microglial vesicles improvepost-stroke recovery by preventing immune cell senescence and favoring oligodendrogenesis.
小胶质囊泡通过防止免疫细胞衰老并促进少突胶质生成来改善中风后恢复。
[Mol Ther] IF=8.986  PMID：33309882摘要：通过产生新的髓鞘少突胶质细胞逆转髓鞘损伤造成的损害代表了一种促进中风后功能恢复的有前途的方法。在这里，我们研究了小胶质细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞的激活是否影响表达GPR17的少突胶质细胞前体细胞（OPC）所维持的再生过程，OPC的亚群专门对缺血性损伤起反应。使用GPR17-iCreERT2：CAG-eGFP报告基因小鼠追踪永久性大脑中动脉闭塞后表达GPR17（GFP +）的OPC的命运。通过小胶质细胞/巨噬细胞的药理耗竭研究，我们发现先天性免疫细胞支持GFP + OPCs反应并在损伤后尽早限制髓磷脂的损害，而它们却失去了前解析能力，并在后期阶段出现营养不良的“衰老样”表型。脑内输注再生性小胶质细胞外囊泡（EV）可恢复保护性小胶质细胞/巨噬细胞功能，限制其在中风后阶段的衰老，并增强病变边界处GFP + OPC的成熟，从而改善神经功能。体外实验表明，EV携带的跨膜TNFα介导了OPC的促分化作用，对再生疗法具有未来意义。 9.Exosome-mediated improvement in membrane integrity and muscle function in dystrophic mice.
在营养不良的小鼠体内，外泌体介导的膜完整性和肌肉功能的改善。
[Mol Ther] IF=8.986  PMID：33333294摘要：杜兴氏肌营养不良症（DMD）是一种破坏性遗传疾病，由于缺乏膜结合的肌营养不良蛋白而导致细胞膜受损。肌肉膜泄漏导致细胞内稳态破坏，蛋白质降解和肌肉丧失。改善肌膜完整性可延缓疾病进展并延长DMD患者的寿命。在这里，我们证明外泌体，膜状细胞外囊泡，可以通过改善肌肉膜的完整性引发营养不良小鼠的功能改善。来自不同来源的外泌体的系统性给药导致营养不良小鼠的表型抢救并减轻了病理进展，而没有检测到的毒性。外泌体赋予的改善的膜完整性抑制了细胞内钙内流和钙蛋白酶的钙依赖性活化，从而防止了不稳定的肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的降解。总的来说，我们研究表明外泌体，特别是肌管衍生的外泌体，通过稳定营养不良小鼠的受损肌膜，诱导功能改善并减轻了肌肉退化。我们的发现表明，外泌体可能对DMD和其他膜受损的疾病具有治疗意义。

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