上海交大：上皮细胞外泌体促进T细胞反应引发过敏性哮喘

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上海交大医学院：上皮细胞外泌体促进树突状细胞介导的T细胞反应引发过敏性哮喘

外泌体已成为细胞间通讯的重要参与者，然而气道上皮细胞产生的外泌体是否参与哮喘的发展尚不清楚。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院夏振炜课题组的研究人员发现，气道上皮细胞分泌的外泌体影响树突状细胞介导的过敏性哮喘炎症反应，并鉴定了在促炎作用的潜在功能蛋白contactin-1。该研究发表于Journal of Allergy andClinical Immunology杂志上。

尽管Th1 /Th17免疫可能与过敏性哮喘相关，但过敏性哮喘通常主要由Th2占主导的炎症过程驱动。Th2极化的过敏性哮喘通常表现为嗜酸性粒细胞的强募集，而IL-17可以增强嗜中性粒细胞。CD4+ T细胞有助于适应性反应，而先天性免疫细胞则有助于哮喘中的先天性反应。因此，广泛的细胞群和炎症分子相互作用协调了一个复杂的相互作用，而这个相互作用导致哮喘的发展，至今还未被理解。
气道上皮细胞（AEC）是抵御外源抗原的第一道防线，外源抗原通过分泌生物活性介质来影响肺部的微环境，有助于将树突状细胞（DC）等免疫细胞及时募集到炎症区域，因此细胞间通讯对于哮喘的发病机理至关重要，并且主要由可溶性生物介质介导。目前，大小为30至150 nm的外泌体已被越来越多地认为是该过程的关键参与者。外泌体和免疫系统之间的相互作用很复杂，导致免疫激活或抑制。另外，外泌体可以将分子货物递送至靶细胞，可以短距离或长距离改变细胞功能和行为。
DC细胞是肺的主要抗原呈递细胞，在对吸入的过敏原（如屋尘螨）的免疫反应中起关键作用。在肺中，DC细胞分为常规DC（cDC），浆细胞样DC（pDC）和单核细胞衍生DC（moDC）。cDC可以进一步细分为CD103cDC（cDC1s）和CD11b cDC（cDC2s），它们行使了特定条件或特定的功能，例如感染、自身免疫和过敏。
在这项研究中，研究人员在DC细胞为主的气道过敏模型中，表征AECs分泌的外泌体和可能有助于AECs外泌体促炎作用的潜在功能蛋白，并确认其在哮喘患者中的临床意义。研究人员利用房尘螨（HDM）刺激后的AEC分泌的外泌体（HDM-AECs-EXO）以及HDM、contactin-1（CNTN1）引发的moDC细胞分泌的外泌体对小鼠进行处理。肺中DC细胞的数量通过流式细胞仪（FCM）确定。同时对纯化的HDM-AECs-EXO进行了蛋白质组学分析。然后研究人员设计CNTN1-siRNA来检测其在气道过敏中的作用，并使用γ-分泌酶抑制剂（GSI）来确定Notch途径的参与。
结果显示，HDM-AECs-EXO促进了细胞培养物中和小鼠中moDC的募集、增殖、迁移和激活。外泌体中的CNTN1是哮喘病理学的关键因素。RNAi沉默和药物抑制剂的实验结果显示Notch2受体是CNTN1信号激活Th2 / Th17免疫应答的必要条件。哮喘患者的临床研究也支持在细胞和小鼠模型中观察到的CNTN1-Notch2信号通路。这些发现揭示了CNTN1在通过外泌体分泌介导的哮喘发病机制中的新作用，揭示了治疗过敏性气道炎症的潜在策略。
参考文献：Epithelialexosomal contactin-1 promotes monocyte-derived dendritic cells-dominant T cellresponses in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2021 May 3:S0091-6749(21)00720-X.