空军军医大学：新设计的外泌体有效诱导肿瘤细胞铁死亡

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空军军医大学：一种新设计的外泌体通过化学-光动力疗法有效诱导肿瘤细胞铁死亡
有效和特异性地诱导肝癌细胞死亡是目前肿瘤治疗的一大难点。近日，来自空军军医大学郝强、王德盛课题组的研究人员设计了一个基于外泌体的平台，高特异性将铁死亡诱导剂Erastin和光敏剂Rose Bengal（RB）输送到肿瘤组织中，协同诱导细胞死亡，为治疗恶性肿瘤提供一种有前景的策略。该研究发表于Theranostics杂志上。原发性肝癌是目前癌症死亡的第五大原因。人们在肝癌诊断和治疗方面取得了长足的进步，目前，除手术切除外，治疗方法主要是化疗、靶向药物治疗和免疫治疗。然而，这些疗法在肝癌中的疗效是有限的。因此，探索其他诱导癌症特异性细胞死亡的策略尤为紧迫。 近年来，铁死亡引起了肿瘤研究领域众多研究者的关注。铁死亡是2012年被首次提出的一种新的细胞死亡形式，已被公认为能够杀死肿瘤细胞的新型特征。铁死亡依赖于铁依赖的芬顿反应和脂质过氧化物的积累，与坏死和凋亡完全不同。铁死亡的特征是细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）池耗尽、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）钝化，最终脂质活性氧（ROS）积累。胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（System Xc-）是一种调节谷氨酸稳态的关键转运蛋白，在铁死亡中起着重要作用。现有证据表明，铁死亡在许多抗凋亡肿瘤中发挥治疗作用，如胃癌、胰腺癌、结直肠癌和肝细胞癌（HCC）。因此，诱导肿瘤细胞铁死亡将为HCC开辟一条新的治疗途径。 2012 年，研究人员将 Erastin 引起的细胞死亡形式定义为铁死亡。 Erastin 作为一种经典的铁死亡诱导剂，已被用于治疗肿瘤，它可以直接抑制SystemXc-的活性。然而，游离的 Erastin 具有低水溶性和高肾毒性，限制了其应用。此外，局部诱导的 ROS 导致细胞内脂质 ROS 的积累，这将促进铁死亡，从而减少对 Erastin 的需求。光动力疗法（PDT）是一种通过照射特定波长的光来激发靶部位的光敏剂（PS），导致ROS大量积累的技术。RoseBengal (RB) 是一种著名的光敏剂，在 PDT 中可形成高 ROS 产量。因此，有效地将 Erastin 和 RB 递送到肿瘤组织可能协同诱导有效的铁死亡，并且副作用低，是治疗癌症的一种有前途的方法。 近十年来，药物递送纳米载体的研究得到迅速发展。然而，由于负载能力低、生物分布问题和阳离子配体毒性等多种原因，它们的应用受到限制。外泌体是一种小型纳米囊泡，是一种新型的细胞通讯和药物传递介质，可以通过多种生物分子（如蛋白质和核酸）在细胞间的转运，调节细胞微环境和免疫系统。与其他纳米颗粒载体不同，外泌体含有跨膜蛋白，可以增强内吞作用，从而促进其内部内容物的传递。作为一种递送载体，外泌体在肿瘤治疗中具有低免疫原性、高生物相容性和强渗透性和滞留效应等优点。然而，大多数注射的纳米材料会被单核吞噬细胞系统（MPS，例如肝脏和脾脏）吞噬，阻止它们输送到所需区域。CD47 是一种广泛表达的整合素相关跨膜蛋白，是信号调节蛋白 α (SIRPα) 的配体，CD47-SIRPα 结合会启动抑制吞噬作用的“不要吃我”信号。在外泌体上改造CD47 可以保护外泌体免受巨噬细胞的吞噬。 在这项研究中，研究人员设计了一种携带有三个部分的外泌体：CD47 表面功能化、铁死亡诱导剂 Erastin 的膜装载、以及光敏剂 RB 核心。他们用对照或 CD47 过表达质粒转染了外泌体供体细胞（HEK293T）。通过超声方法分离外泌体并装载了 Er 和 RB。Hepa1-6 细胞异种移植 C57BL/6 模型鼠通过尾静脉被注射了对照和工程外泌体，并通过跟踪荧光标记的外泌体来分析注射的外泌体的体内分布。光动力疗法通过 532 nm 激光照射进行，系统分析了对肝细胞癌的治疗效果和毒副作用。结果显示，当CD47 通过转染强制表达时，CD47 被有效地加载到供体细胞的外泌体上。CD47表面功能化的外泌体（ExosCD47）使外泌体有效逃避单核吞噬细胞系统的吞噬作用，从而增加了在肿瘤组织中的分布。Erastin 和 RB 在超声处理后可以有效地封装到外泌体中，并且在 532 nm 激光照射后，载药外泌体（Er/RB@ExosCD47）在体外和体内均强烈诱导肿瘤细胞铁死亡。此外，与对照外泌体（Er/RB@ExosCtrl）相比，Er/RB@ExosCD47 在肝脏中的毒性要低得多。 因此，由 CD47、Erastin 和 Rose Bengal 组成的工程化外泌体在肝细胞癌中可诱导铁死亡，并在肝脏和肾脏中的毒性达到最小。这种工程化的外泌体将为治疗各种类型的恶性肿瘤提供一种有前景的策略。 参考文献：Designerexosomes for targeted and efficient ferroptosis induction in cancer viachemo-photodynamic therapy. Theranostics. 2021 Jul 13;11(17):8185-8196.

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