Nat Commun：细胞外囊泡发出错误信号导致纤毛病的发生

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Nat Commun：细胞外囊泡发出错误信号导致纤毛病的发生

近日，一项关于Bardet-Biedl综合征的新研究表明，有缺陷的纤毛通过细胞外囊泡传播信号会加剧器官和组织问题，即纤毛病。

全世界大约每1000人中就有一人患有纤毛病（ciliopathy）。纤毛病表现为人体细胞上纤毛结构和功能的异常，症状包括视力障碍、听力丧失、肥胖、肾脏疾病、智力障碍以及许多其他严重障碍，这些疾病也可能同时发生。目前对纤毛病没有可用的治疗方法，因此只能通过例如肾移植等来处理这些并发症。

“直到大约20年前，我们才发现初级纤毛在纤毛病中的突出作用。初级纤毛的异常是导致纤毛病的各种遗传性疾病的原因。”德国美因茨约翰内斯古腾堡大学 (JGU) 的Helen May-Simera 教授解释说。

这位生物化学家的团队对Bardet-Biedl综合征 (BBS) 进行研究，这是最严重的纤毛病之一。May-Simera的研究团队现在发现来自有缺陷的纤毛的信号会加重患者的病情。

初级纤毛的异常而导致疾病发生

初级纤毛是从细胞表面伸出的微小的睫毛状突起。人体内几乎每个细胞都有纤毛，但这些初级纤毛突起的缺陷或异常并不一定会导致所有组织出现严重问题。然而，由于初级纤毛无所不在地存在于各种细胞中，相关的缺陷会影响许多不同的器官和组织，从而导致广泛的潜在症状。在过去，我们通常不可能将各种相关综合征的原因归于纤毛病。由于基因诊断的发展，现在更容易将纤毛病确定为某些遗传性疾病的潜在问题。

全球人口中每 25,000 人中就有1人受Bardet-Biedl综合征的影响，因此相对罕见。同时，由于其多种症状，该疾病被认为是一种典型的纤毛病。

“患者几乎表现出所有可能的相关症状。他们可能会失明、手指或脚趾变多、变得肥胖、出现肾脏问题，并经常伴有继发性疾病。” May-Simera 在描述BBS的迹象时说。

由于其复杂性，BBS在基础研究和合适治疗方案的研究是一种有价值的模型，结果应该适用于其他形式的纤毛病。

“一旦我们了解了这个模型系统的工作原理，我们也应该能够了解其他纤毛病。”May-Simera强调说。

纤毛控制着细胞间的通讯

“长期以来，人们一直认为初级纤毛是退化的细胞器，因此是多余的。但是我们现在知道这些微小的结构负责许多细胞过程。纤毛实际上调节细胞间通讯，”这位生物化学家解释说。

当纤毛不能正常工作时会导致疾病。它们充当细胞的天线并接收传入信号。May-Simera的研究团队首次证明，哺乳动物的纤毛不仅可以捕获信号，还可以将生物学相关信号传递给其他细胞。

“在这方面，纤毛调节了称为细胞外囊泡的充满液体的小囊泡的释放。这些小囊泡包含了由受体细胞接收的生物活性信号，在那里它们控制着下游的细胞过程。目前，我们并不真正了解这是如何运作的。”

May-Simera 将这个过程比作邮政系统，在这个系统中，小包裹从一个细胞发送到另一个细胞。当包裹到达时，它们被拆开并且内容物触发受体细胞中的其他动作。迄今为止，只有证据表明藻类和其他原始生命形式的纤毛会产生此类信号。

图：发生异常的纤毛（右）释放较小的细胞外囊泡（EV），而由正常功能的纤毛（左）分泌了较大的囊泡。Helen May-Simera博士的团队现在已经能够证明这也发生在哺乳动物肾细胞的情况下。此外，研究人员发现受损细胞分泌的小囊泡数量几乎是健康细胞的四倍。当这些小囊泡到达受体细胞时，它们会引发导致缺陷恶化的机制。“功能失调的纤毛发出错误信号，导致受体细胞发生错误反应。” May-Simera 解释说。肾脏细胞特别适用于此类研究，因为肾脏疾病是BBS中最常见的症状，也是患者死亡的主要原因。与其他生物团队的成功合作细胞外囊泡的这一主要功能是May-Simera团队与JGU发育生物学和神经生物学研究所的Eva-Maria Krämer-Albers 教授团队合作确定的。作为细胞外囊泡的小包裹含有蛋白质、RNA，有时甚至含有DNA。“很明显，有缺陷的纤毛越来越多地发送含有不同内容的较小囊泡。” Krämer-Albers补充道。“我们甚至在微小的囊泡包装中发现了microRNA，即参与基因调控的非常短的RNA片段。” 分子生物学研究所(IMB) 的René Ketting 教授补充说，他也参与了该项目。 参考文献：Volz AK, Frei A, Kretschmer V, deJesus Domingues AM, Ketting RF, Ueffing M, Boldt K, Krämer-Albers EM,May-Simera HL. (2021) Bardet-Biedl syndrome proteins modulate the release ofbioactive extracellular vesicles. Nat Commun 12(1):5671.​