Nature子刊：外泌体miR-21成为神经性疼痛的治疗靶点

Johnny

伦敦国王学院的一项新研究揭示了神经病理性疼痛中神经元和免疫细胞之间未曾发现的细胞通讯机制。研究人员发现了一种治疗小鼠神经性疼痛的新方法，与目前含有阿片类药物和抗癫痫药物的治疗相比，这种方法更为安全有效。

神经性疼痛是一种通常由神经损伤引起的慢性疼痛，但在损伤愈合后疼痛持续很久。 神经性疼痛可能发生在手术或车祸后，或在某些情况下肢体被截肢。

目前唯一可用于神经性疼痛的药物是阿片类药物或抗癫痫药物。 阿片类药物，如吗啡和曲马多，成瘾性很高，最近NHS对这些药物的过度用药感到担忧，因为现在阿片类药物用量相比十年前增加了一倍以上。

这使得寻找新的机制和治疗靶标成为亟待解决的问题。

microRNA-21

科学家利用神经性疼痛的细胞和小鼠模型研究了背根神经节（DRG）中的一组神经元，这些神经元是感知神经元的一部分，在向大脑传递疼痛信息方面发挥重要作用。

他们发现神经损伤后，该区域的疼痛神经元释放出含有microRNA-21的非常小的生物颗粒（外泌体）。然后这些颗粒被周围的免疫细胞吸收，最终导致局部炎症和神经性疼痛。

在神经损伤后，DRG神经元中miR-21的表达增加。
a–d) 荧光原位杂交结果显示，与对照组（sham）和对侧DRG神经元相比，坐骨神经分支选择性损伤（spared nerve injury,SNI）后7天同侧的L5 DRG神经元miR-21表达显著上调。Scale bar=100μm.
e) L4/5 DRG中miR-21阳性神经元的定量分析。
f, g) sham和SNI组同侧L5 DRG的大号神经元(NF-200, red)和miR-21 (green) 的FISH的免疫荧光分析。Scale bar=100μm.
h) L4/5 DRG中共表达NF-200和miR-21的大胞体神经元定量分析。
i, j) sham和SNI组同侧L5 DRG的小号神经元(CGRP, red)和miR-21 (green) 的FISH的免疫荧光分析。Scale bar=100μm.
k) L4/5 DRG中共表达CGRP和miR-21的小胞体神经元定量分析。
l–o) sham和SNI组巨噬细胞(F4/80+ cells, red)、miR-21 FISH (green)和核 (DAPI, blue) 的染色分析。Scale bar=100μm.
m, o) 代表性高倍镜结果。

在损伤部位和DRG中，施旺细胞和卫星细胞产生的趋化因子促使单核细胞/巨噬细胞浸润。

作者表示，当他们阻断背根神经节疼痛神经元释放外泌体中的miRNA-21时，在细胞水平上具有抗炎作用，并可在体内防止小鼠发生神经性疼痛。这种方法的优点是，这些含有阻断miRNA-21的物质的颗粒不会渗入大脑，导致副作用。

阻断神经性疼痛

类似的方法可以应用于人类，以阻止疼痛神经元释放外泌体中的miRNA-21，这将防止发生神经性疼痛。如果成功的话，这将成为第一个针对特定区域的神经性疼痛的药物，没有副作用，这与目前可用的非特异性止痛药形成鲜明对比。

幸运的是，在接受免疫治疗的癌症患者中已经进行了相似的治疗，使得其他疾病如神经性疼痛的应用非常可行。

作者写道：“来源于树突状细胞的外泌体的制备已经进入癌症患者免疫治疗的临床试验中，临床级exosome的生产和表征正在积极进行。

研究论文摘要

在外周轴突损伤之后，背根神经节（DRG）的感觉神经元发生非编码microRNA的失调。该研究结果显示DRG神经元细胞体在受刺激后释放胞外囊泡，包括含有miR的外泌体。在辣椒素激活TRPV1受体后，培养的DRG通过外泌体释放miR-21-5p。由辣椒素刺激的纯感觉神经元释放的外泌体容易被巨噬细胞吞噬，其中miR-21-5p表达的增加促进促炎症表型。在小鼠神经损伤后，在DRG神经元中miR-21-5p上调，并且在感觉神经元中鞘内递送miR-21-5p antagomir和miR-21的条件性敲除可在DRG中减少神经性超敏反应以及炎性巨噬细胞募集的程度。研究建议，miR-21的上调和释放有助于感觉神经元-巨噬细胞通讯从而损伤周围神经。

外泌体miR-21是治疗神经性疼痛的潜在靶点。

参考文献：

Raffaele Simeoli, Karli Montague, Hefin R. Jones, Laura Castaldi, David Chambers, Jayne H. Kelleher, Valentina Vacca, Thomas Pitcher, John Grist, Hadil Al-Ahdal, Liang-Fong Wong, Mauro Perretti, Johnathan Lai, Peter Mouritzen, Paul Heppenstall & Marzia Malcangio
Exosomal cargo including microRNA regulates sensory neuron to macrophage communication after nerve trauma
Nature Communications 8, Article number: 1778 (2017) doi:10.1038/s41467-017-01841-5

参考资料：https://reliawire.com/exosome-cargo-neuropathy/

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