【2019-21期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs · 发表于 2019-6-3 10:36:27

本周hzangs在最新文献中选取了8 篇分享给大家。第1篇文章是综述报道，汇总了近些年来关于细胞外囊泡lncRNA在肿瘤疾病进展中的作用报道，汇总图表做的还是很详细的，感兴趣的可以学习一下；第2篇文章报道了细胞外囊泡中环状RNA，详细阐释了它在血管稳态中的功能作用；第5篇文章介绍了间充质干细胞来源的细胞外囊泡在自身免疫性疾病和神经退行性疾病方面的改善作用；第8篇文章汇总介绍了目前细胞外囊泡相关生物传感器的研究进展。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1. The functional roles of exosomal long non-coding RNAs in cancer.

外泌体长非编码RNA在癌症中的功能作用。

[Cell Mol Life Sci] IF=6.721 PMID：30683984

摘要：外泌体是由各种细胞类型都会分泌的一种细胞外膜囊泡。外泌体已成为细胞间信息交换不可或缺的促进因素。更重要的是，外泌体在包括癌症在内的多种疾病中发挥着至关重要的作用。长的非编码RNA（lncRNA）是超过200个核苷酸长的转录物，其不显示蛋白质编码功能。 LncRNA是一组新兴的调节RNA，可以选择性地包装到外泌体中。外泌体lncRNA通过调节肿瘤生长，转移，血管生成和化学抗性在癌发生和癌症进展中发挥重要作用。此外，外泌体lncRNA在细胞间通讯中起着信使的作用，从而重塑肿瘤微环境。它们在癌症生物学中的功能相关性暗示了将外泌体lncRNA用作进一步癌症治疗的有希望的非侵入性生物标志物的可能性。在本综述中，我们概述了目前关于外泌体lncRNA在癌症中的功能作用的研究，并讨论了它们作为诊断生物标志物和癌症治疗靶点的潜在临床应用。

PS：肿瘤细胞释放的细胞外囊泡会携带有lncRNA，从东方肝胆医院王红阳老师的研究报道开始，细胞外囊泡携带的lncRNA在肿瘤发生发展中的作用报道越来越多。这篇综述文章很好的汇总了近年来的重要外泌体lncRNA研究报道，感兴趣的可以好好学习一下。

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2. Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction.

通过环状RNA-cPWWP2A靶向周细胞 - 内皮细胞信号通讯抑制糖尿病诱导的微血管功能障碍。

[Proc Natl AcadSci U S A] IF=9.504 PMID：30914462

摘要：血管周细胞和内皮细胞（ECs）之间的通讯对微血管稳定和重塑至关重要；然而，这种通讯经常被糖尿病破坏，导致严重甚至致命的血管损伤。环状RNA是一类内源性RNA，可调节几种重要的生理和病理过程。在这里，我们发现糖尿病相关的压力上调周细胞中的cPWWP2A表达，但在EC中没有。体外研究表明，cPWWP2A可以直接调节周细胞生物学过程，并通过携带cPWWP2A的外泌体间接调节EC生物学过程。 cPWWP2A充当内源性miR-579海绵以隔离和抑制miR-579活性，导致血管生成素1，occludin和SIRT1的表达增加。体内研究表明，cPWWP2A过表达或miR-579抑制可减轻糖尿病引起的视网膜血管功能障碍。相反，通过沉默cPWWP2A或过表达miR-579来抑制cPWWP2A介导的信号传导会加重视网膜血管功能障碍。总的来说，这项研究揭示了周细胞和EC交流的机制。 cPWWP2A或miR-579表达的干预可为治疗糖尿病微血管并发症提供机会。

PS：细胞外囊泡中携带有环状RNA是这些年的新发现。最近一两年开始有关于外泌体环状RNA功能的报道。这篇文章介绍了环状RNA通过外泌体在血管细胞之间传递来影响血管系统稳态。这一发现对干预糖尿病引发的部分血管病变可能具有一定的治疗指导意义。

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3. Circulating exosomes derived from transplanted progenitor cells aid the functional recovery of ischemic myocardium.

源自移植的祖细胞的循环外泌体有助于缺血心肌的功能恢复。

[Sci Transl Med] IF=16.71 PMID：31118291

摘要：干细胞领域应用研究受到其无法可重复的，时间敏感的和条件特异性的方式无创地监测靶器官内移植细胞状态的阻碍。我们假设在受体血浆中定量和表征移植的细胞衍生的外泌体将能够对移植细胞的条件活性进行可靠的，非侵入性的监测。为了验证这一假设，我们使用了一种人 - 大鼠异种心肌梗死模型，比较了两种研究得很好的祖细胞类型：心肌来源细胞（CDCs）和c-kit +心脏祖细胞（CPC），两者都来自右心房接受体外循环的成人的附肢。在基于细胞的和体内再生测定中，CPC优于CDC。为了在体内非侵入性地监测移植的CDC或CPC的活性，我们从受体总血浆外泌体中纯化了祖细胞特异性外泌体。移植后7天，与CDC特异性外泌体相比，血浆CPC特异性外泌体的浓度增加约两倍。尽管恢复与从受体血浆中纯化的CPC外泌体的microRNA（miRNA）货物有关，但是计算途径分析未能将CPC或CDC细胞信使RNA（mRNA）与观察到的心肌恢复联系起来。我们进一步确定了控制与移植的CPC相关的心肌恢复相关特定结果的机制途径。总的来说，这些发现证明了循环祖细胞特异性外泌体作为液体活检的潜力，其为移植细胞的条件状态提供了非侵入性窗口。这些数据暗示了细胞特异性外泌体对同种异体细胞疗法的监测潜力。

PS：如何检测干细胞疗法的效果及干细胞移植后在体内的存活和修复情况，这是一个目前有待解决的问题。这篇研究报道尝试通过监测移植细胞来源的外泌体来反应移植细胞的存活及修复功能，该研究取得了一定的成功，这有助于解决干细胞移植后体内存活和功能的监测。

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4. Chemotherapy-induced extracellular vesicle miRNAs promote breast cancer stemness by targeting ONECUT2.

化学疗法诱导的细胞外囊泡miRNA通过靶向ONECUT2促进乳腺癌细胞干性维持。

[Cancer Res] IF=9.13 PMID：31118200

摘要：癌症分泌的细胞外囊泡（EV）包封的miRNA使癌细胞能够在肿瘤发病机制和对治疗的反应中彼此之间以及与非癌细胞相互通信。在这里，我们显示用亚致死剂量的化学治疗剂治疗诱导乳腺癌细胞分泌的EV，具有刺激癌干细胞样（CSC）表型的能力，使癌细胞对治疗具有抗性。化学疗法诱导乳腺癌细胞分泌多种EV miRNA，包括miR-9-5p，miR-195-5p和miR-203a-3p，它们同时靶向转录因子One Cut Homeobox 2（ONECUT2），导致CSC性状的诱导及干性样相关基因的表达，包括NOTCH1，SOX9，NANOG，OCT4和SOX2。抑制这些miRNA或恢复ONECUT2表达消除了来自化疗处理的癌细胞的EV的CSC刺激作用。在携带异种移植乳腺肿瘤的小鼠中，多西紫杉醇治疗引起循环EV中miR-9-5p，miR-195-5p和miR-203a-3p的升高，并降低ONECUT2表达和增加的干性相关基因水平。在外泌体分泌缺陷的肿瘤中，化疗后的这些作用减弱。在人乳腺肿瘤中，新辅助化疗降低了肿瘤细胞中ONECUT2的表达。我们的结果表明癌细胞相互通信并自我适应以响应细胞毒性治疗而存活的机制。针对这些适应机制以及化疗，例如通过阻断EV miRNA-ONECUT2轴，代表了优化化学疗法的抗癌作用和降低癌症管理中的化学抗性的潜在策略。

PS：化疗耐药是肿瘤细胞的特性，同时也是肿瘤化学疗法面对的一大难题。已经有越来越多的研究表明化疗可以影响肿瘤细胞的细胞外囊泡分泌及组分构成。这篇文章则以阐释了化学疗法通过改变肿瘤细胞释放的细胞外囊泡miRNA来影响存活肿瘤细胞的干性样特征，同时也提示，通过抑制肿瘤的细胞外囊泡释放可能有助于改善化疗效果。

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5. Stem Cell-Derived Exosomes as Nanotherapeutics for Autoimmune and Neurodegenerative Disorders.

干细胞衍生的外泌体作为自身免疫和神经退行性疾病的纳米治疗剂。

[ACS Nano] IF=13.709 PMID：31117376

摘要：为了剖析移植干细胞的治疗机制并开发基于外泌体的纳米治疗剂治疗自身免疫性疾病和神经退行性疾病，我们使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型评估了人间充质干细胞（MSCs）分泌的外泌体在治疗多发性硬化症中的作用。我们发现静脉注射由IFNγ刺激的MSCs产生的外泌体（IFNγ-Exo）i）与PBS对照相比降低了EAE小鼠的平均临床评分，ii）脱髓鞘减少，iii）神经炎症减少，和iv）上调的数量EAE小鼠脊髓内的CD4+ CD25 + FOXP3 +调节性T细胞（Tregs）。 IFNγ-Exo与体外活化的PBMC细胞的共培养降低了PBMC增殖和促炎性Th1和Th17细胞因子水平，包括IL-6，IL-12p70，IL-17AF和IL-22，但免疫抑制细胞因子吲哚胺2水平增加， 3-双加氧酶（IDO）。 IFNγ-Exo还可以在小鼠脾细胞培养物中体外诱导Tregs，可能由第三方辅助细胞类型介导。通过深度RNA测序进一步表征IFNγ-Exo表明IFNγ-Exo含有抗炎RNA，其中它们的失活部分阻碍了外泌体诱导Tregs的潜力。此外，我们发现IFNγ-Exo含有多种抗炎和神经保护蛋白。这些结果不仅揭示了干细胞治疗机制，而且提供了MSC衍生的外泌体可能潜在地作为无细胞疗法用于产生治疗自身免疫和中枢神经系统疾病的致耐受性免疫应答的证据。

PS：间充质干细胞来源的细胞外囊泡对多种疾病具有治疗作用，因此对其研究报道也逐渐增多。这篇文章主要介绍了间充质干细胞来源的细胞外囊泡对自身免疫性疾病以及神经退行性疾病的治疗作用。

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6. Microparticles in the blood of patients with SLE: Size, content of mitochondria and role in circulating immune complexes.

系统性红斑狼疮（SLE）患者血液中的微粒：大小，线粒体含量和循环免疫复合物的作用。

[J Autoimmun] IF=7.607 PMID：31103269

摘要：微粒（MP）是通过起泡过程从凋亡或活化细胞释放的小细胞外囊泡。 MP表达来自其亲代细胞的表面分子，并且它们结合IgG以在患有系统性红斑狼疮（SLE）的患者中形成循环免疫复合物（MP-IC）。通过对MP大小，IgG表达，核酸和线粒体分子含量的研究，我们假设可以在SLE中鉴定出未识别的粒子群。我们调查了327名特征明确的SLE患者和304名对照，分为两组（280/280和47/24）。我们使用门控策略通过流式细胞术测量MP，以包括小的（0.2-0.7μm）和大的（0.7-3.0μm）MP。用MTOTracker用SYTO 13和线粒体标记核酸。研究了线粒体标记物TOM-20和己糖激酶1的表达以及IgG的存在。与280名对照相比，在280名SLE患者中用SYTO 13染色的MP更频繁。在47名SLE患者中，与24名对照相比，大MP的水平升高。大多数大型MP含有线粒体（mitoMPs）。mitoMPs的数量与高疾病活性，抗dsDNA抗体和促炎细胞因子呈正相关。患有活动性狼疮性肾炎的患者具有更高水平的mitoMP和IgG阳性mitoMP。 SLE患者的血液含有先前未被识别的具有结合的IgG和线粒体蛋白的循环大MP的群体。这些颗粒的水平与活动性SLE的几种测量有关，表明这些结构可能在疾病发病机理中起作用。

PS：细胞外囊泡在不同的模型中会有不同的称呼。在免疫相关的一些研究中普遍被称作为微粒。这篇文章研究了系统性红斑狼疮患者循环系统中特化的细胞外囊泡，并发现其中具有一类之前未报到过的微粒亚群。介绍了这些微粒在疾病发病和进展中的作用，同时也探讨了它们在诊断疾病方面的意义。

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7. A microfluidic chip enablesisolation of exosomes and establishment of their protein profiles and associated signaling pathways in ovarian cancer.

微流体芯片能够分离外泌体并在卵巢癌中展示其蛋白质谱系和相关的信号传导途径信息。

[Cancer Res] IF=9.13 PMID：31097475

摘要：由于深入的蛋白质分析对特异性和纯度的限制，目前尚未建立用于外泌体分离并进行蛋白质表达谱分析的标准化方法。在这项研究中，我们描述了一种新型的，内部基于微流体的装置，用于从培养基和患者样品中分离外泌体。该技术克服了污染问题，因为样品分离基于高特异性表面标志物CD63和EpCAM的表达。基于它们的倍数变化和组间统计学显着性鉴定主要的外泌体蛋白。质谱分析显示，与正常细胞 - 卵巢表面上皮细胞（OSE）和输卵管分泌上皮细胞（FTSEC）相比，在高级浆液性卵巢癌（HGSOC）细胞系中差异表达的外泌体相关单位超过25种。 Ingenuity Pathway Analysis将STAT3和HGF鉴定为主要调节蛋白。我们使用LC-MS / MS和Proximity进一步验证了基于起源细胞系（OVCAR-8，FTSEC）和早期HGSOC患者血清外泌体样品中感兴趣的外泌体蛋白（pSTAT3，HGF和IL-6）。我们的微流体装置将允许我们为基于外泌体的生物标记物进行新发现，以便用于早期检测HGSOC，并有助于开发基于HGSOC特有的信号传导途径的新靶向疗法，这两种方法都可以改善女性HGSOC的预后。

PS：基于微流控系统的外泌体分离纯化系统，该分离纯化的外泌体可以用于蛋白质组分成分。作者通过这一系统对卵巢癌进行了研究，并验证了系统的可用性。

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8. Recent Advances in Biosensors for Detecting Cancer-Derived Exosomes.

用于检测癌症来源的外泌体的生物传感器的最新进展。

[Trends Biotechnol] IF=13.578 PMID：31104858

摘要：早期发现和有效治疗是抗击癌症的两大重要原则。癌症衍生的外泌体是用于癌症的早期诊断和治疗反应评估的有吸引力的生物标志物。在这里，我们回顾了用于检测癌症来源的外泌体的生物传感器的最新进展。我们讨论了各种癌症的潜在外泌体生物标志物，可用作生物传感器设计的指示性靶标。我们进一步描述了关于生物识别策略和信号转导技术的外泌体检测生物传感器的制造，其涉及分析化学和纳米技术的综合科学和技术方面。此外，还介绍了使用癌症来源的外泌体进行即时（POC）测试的未来研究方向和挑战。

PS：循环系统中的细胞外囊泡在诊断方面的应用是十分具有吸引力的。近些年也有很多关于循环系统中细胞外囊泡的检测技术报道。这篇综述文章介绍了目前检测循环系统中细胞外囊泡用于检测诊断癌症的相关研究进展。

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