天津医科：小胶质细胞外泌体减轻脑创伤神经变性改善认知

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天津医科大学总医院：小胶质细胞外泌体miRNA减轻脑创伤后的神经变性并改善认知功能

反复轻度脑创伤被认为是神经退行性疾病的重要危险因素，主要表现为β-淀粉样蛋白异常和认知功能受损。小胶质细胞外泌体参与了阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白的转运。近日，来自天津医科大学总医院的张建宁、雷平、江荣才课题组的研究人员在Molecular Therapy（IF=8.402）杂志上发表文章，揭示了小胶质细胞分泌的外泌体miRNA在反复轻度脑创伤引起的神经变性发展中的重要作用。

研究示意图

颅脑外伤（TBI）指的是因外力而导致的脑功能受损的颅脑损伤，是导致儿童和年轻人死亡和残疾的最常见原因之一。每年全球有超过5000万人受到TBI的影响，总经济损失约为4060亿美元。TBI成为了日益严重的公共卫生问题，预计到2020年TBI将成为疾病负担的第三大主要原因。

TBI脑损伤的程度和症状可分为轻度、中度和重度。轻度TBI（又称为脑震荡）的特征是没有结构性损伤的情况下的神经系统损害，每年占报告TBI病例的近70％。专业运动员、军人、行动不便的老年人发生反复轻度脑创伤（rmTBI）的风险较高，长期可能导致神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病（AD），其特征是受损脑组织中的β-淀粉样蛋白（Aβ）异常和神经认知障碍。

rmTBI中Aβ沉积的机制还尚未完全阐明。一些研究表明，rmTBI可能导致轴突损伤、破坏轴突传导，从而诱导APP、β-分泌酶和γ-分泌酶在轴突球（axonal bulbs）中积累，并导致Aβ从肿胀的轴突球的产生并分泌进入脑实质。另外，TBI后Aβ的形成与血管功能障碍密切相关。TBI后血脑屏障破坏、灌注不足和局部缺血可能通过激活β和γ分泌酶导致Aβ异常。此外，TBI后引起的Aβ异常在继发性脑损伤的一系列级联反应中发挥作用，比如脑血管损伤、氧化应激和内皮细胞功能障碍。反复的TBI可能导致级联反应加剧，并最终促进AD样病理和症状的发展（即创伤后神经变性）。

Aβ的扩散和清除是决定神经退行性疾病预后的一个重要因素。小胶质细胞是中枢神经系统里的吞噬细胞，是大脑中的防御性免疫细胞，负责清除Aβ。越来越多的证据表明，小胶质细胞分泌的细胞外囊泡（EV）参与了AD中可溶性毒性Aβ肽的转运、分布和清除。EV按大小可分为外泌体（30-100 nm）和微粒/微囊泡（100-1,000 nm），形成并储存在它们的起源细胞内，并通过细胞表面的特异性受体释放出来，或通过内吞作用后将其载有的货物与其他细胞相互作用从而混合不同细胞的内容物。这些货物主要包括蛋白质和核酸，为EV提供了多种类型的生化功能。对于小胶质细胞EV，研究认为当Aβ原纤维在病理条件下形成并激活位于小胶质细胞表面的先天性免疫受体复合物时，EV就会携带可溶性神经毒性Aβ。一方面，含有Aβ的小胶质细胞EV可能是有益的，因为可能会被其他小胶质细胞内吞并运输Aβ进入溶酶体进行降解和清除。另一方面，当小胶质细胞载有过量的Aβ时，这些EV也可能促进Aβ向周围细胞（如神经元）的扩散而发挥有害作用。此外，由于被EV活化的小胶质细胞会产生促炎细胞因子，Aβ清除基因的表达可能随着AD的进程而表达下调。这些研究均表明，小胶质细胞EV的有利或有害作用取决于AD和其各种调节因素，例如受损脑部的微环境中的炎性细胞因子等。

在rmTBI发生后，小胶质细胞EV在调节Aβ异常和神经变性方面的功能和潜在机制尚不清楚。探明小胶质细胞EV在rmTBI不同阶段的影响因素对于探索治疗方法至关重要。研究团队此前发现，中度TBI后M2型小胶质细胞的外泌体对神经炎症的调节作用，并且开发了rmTBI小鼠模型用于进一步研究。因此，研究人员希望探索小胶质细胞分泌的外泌体中的microRNA（miRNA）对rmTBI后调节神经变性的影响。

在这项研究中，研究人员证明在rmTBI后的急性、亚急性和慢性期各个阶段，受损大脑中的小胶质细胞分泌的外泌体miR-124-3p水平显著改变。体外实验中，小胶质细胞外泌体中的miR-124-3p（EXO-124）上调可以减缓划痕损伤神经元的神经变性程度。进一步研究发现，miR-124-3p直接靶向Rela基因而发挥作用，Rela是ApoE的抑制性转录因子，可促进Aβ的水解分解，从而抑制Aβ异常。在rmTBI小鼠模型中，静脉注射小胶质细胞外泌体会被受损大脑中的神经元吸收。此外，EXO-124转移到海马神经元中通过靶向Rela / ApoE信号通路减轻神经变性症状。因此，EXO-124改善了rmTBI后的认知功能，可能在将来会应用到临床转化中。

参考文献：Ge X, Guo M, Hu T, Li W, Huang S, Yin Z, Li Y, Chen F, Zhu L, Kang C, Jiang R, Lei P, Zhang J. Increased Microglial Exosomal miR-124-3p AlleviatesNeurodegeneration and Improves Cognitive Outcome after rmTBI. Mol Ther. 2020;28(2):503-522.