天津医科：HMGN1功能域外泌体在小鼠中发挥持续的抗肿瘤免疫

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天津医科大学：警报素修饰的外泌体在小鼠大肿瘤中可引发持续的抗肿瘤免疫

肿瘤细胞来源的外泌体激活树突状细胞可增强肿瘤识别能力，添加有效的佐剂HMGN1可增强树突状细胞激活T细胞的能力并提高肿瘤疫苗效率。来自天津医科大学尹海芳课题组的研究人员在Nature Communications杂志上发表文章，发现肿瘤外泌体上修饰HMGN1功能域可增强树突状细胞的免疫原性，并可抑制小鼠的大肿瘤。该研究为改善基于树突状细胞的免疫疗法提供了途径。

基于树突状细胞（DC）的肿瘤免疫疗法是依靠肿瘤抗原或肿瘤裂解物激活DC，并作为抗原呈递细胞来促进靶向肿瘤的适应性免疫反应。比如肿瘤疫苗Sipuleucel-T已经成为了癌症患者的新希望，该疫苗已被批准用于晚期前列腺癌的治疗上，是一个典型案例。但是，目前正在试验中的DC疫苗在某种程度上并不乐观，总体的客观反应率基本不超过15％。事实上，DC疫苗具有良好的安全性，并具有诱导长期作用和先天性抗肿瘤免疫的潜力。因此，DC疫苗研究的新兴趋势之一是根据已注册的DC临床研究来提高下一代DC疫苗的免疫原性。在用于免疫治疗之前，通过体外活化这些细胞来增强外源DC的免疫原性的诱导剂受到了严格的审查，而具有更高活性的下一代DC疫苗可能成为实现基于DC的免疫疗法的治疗潜力的关键。

成熟的鸡尾酒方案和其他免疫佐剂可用于促进外源激活DC的免疫刺激活性。免疫佐剂的性质决定了抗肿瘤免疫反应的类型、强度、广度和质量。诱导Th1偏向免疫应答的DC疫苗引起了肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞的更强活化，并且只有肿瘤相关抗原（TAA）特异性Th1免疫应答才对肿瘤具有保护作用，因此最好使用能促进这种偏向的佐剂。高迁移率核小体结合蛋白1（HMGN1）可帮助改善DC成熟和外源抗原的激活，并持续诱导Th1免疫应答。因此，在不同肿瘤模型中，HMGN1已被用作DNA疫苗或与化学治疗剂和激活剂（或检查点抑制剂）组合来促进抗肿瘤的免疫反应的产生。但是，由于HMGN1需要进行肿瘤内给药，因此DNA疫苗和联合疗法的效果十分有限，这在临床上不适用于大多数肿瘤。因此，需要将HMGN1有效系统地递送至细胞，以释放HMGN1作为免疫佐剂的全部治疗潜力。

最近，肿瘤来源的外泌体（TEXs）具有多个TAA来提供广泛的抗原呈递，已经引起研究人员对基于DC免疫疗法的外泌体作为抗原的兴趣。 TEX，特别是肿瘤患者来源的TEX，具有良好的生物相容性、较低的免疫原性和较高的生物屏障渗透性，因此TEX是DC疫苗的良好激活剂。先前研究显示，警报素（alarmin）与目标TAA的共价连接可以更好地促进TAA特异性免疫反应和免疫保护。理想上，将分子佐剂与富含TAA的外泌体相结合递送的方法将改善DC免疫疗法的免疫原性，并因此提高潜在的治疗效果。

在项研究里，研究人员将HMGN1的功能性N末端结构域（N1ND）共价连接到CP05上，CP05是最近新发现的外泌体锚定肽，可直接有效地将货物装载在外泌体上，最终实现在TEXs上修饰N1ND（TEX-N1ND）。用TEX-N1ND脉冲的DC（DCTEX-N1ND）在大量的肿瘤负荷的多个同基因皮下肿瘤模型中以及在大肿瘤负荷的免疫原性差的原位肝细胞癌（HCC）小鼠中实现了持久的肿瘤抑制。DCTEX-N1ND显示出对淋巴组织的归巢增加，并有助于增强记忆T细胞的功能。重要的是，TEX-N1ND还增强了人DC对不同患者来源的癌细胞的体外免疫原性。总而言之，TEX-N1ND增强了DC的免疫刺激活性以及淋巴结迁移，从而加速了长寿命保护性T细胞记忆反应的产生，这是激活DC持续的抗肿瘤免疫的原因。

图：TEX-N1ND激活的DC抑制小鼠原位肝细胞癌

参考文献：Zuo B, Qi H, Lu Z, Chen L, Sun B, Yang R, Zhang Y, Liu Z, Gao X, YouA, Wu L, Jing R, Zhou Q, Yin H.Alarmin-painted exosomes elicit persistent antitumor immunity in largeestablished tumors in mice. Nat Commun. 2020 Apr 14;11(1):1790.

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