JCI：外泌体保护内耳毛细胞——听力障碍的治疗潜力

Johnny

JCI：外泌体保护内耳毛细胞——听力障碍的治疗潜力
听力障碍影响约6.1％的全球人口。大多数听力障碍是由于内耳感觉毛细胞死亡。这些机械敏感受体细胞分别介导耳蜗和前庭器官的听力和平衡功能。多种压力可以杀死毛细胞，包括衰老、噪音损伤以及使用铂类癌症化学疗法或氨基糖苷类抗生素（所谓的耳毒性药物）进行临床治疗。仅在美国，耳毒性药物每年就造成约500,000人永久性听力损失。在接受氨基糖苷类抗生素治疗的患者中，听力损失是由直接的毛细胞损伤引起的。氨基糖苷通过毛细胞特有的膜通道和内吞作用进入毛细胞，导致细胞内积累和随后的细胞毒性。激活热应激反应可改善毛细胞存活，并在耳毒性动物模型中保护听力。阐明这种保护作用的潜在机制将促进耳蜗功能的基础科学和预防或逆转听力损失的疗法的临床发展。

感觉毛细胞被胶质样支持细胞包围，以支持正常毛细胞功能。支持细胞可以介导毛细胞的死亡和存活。以前的研究表明，支持细胞通过旁分泌信号传导促进毛细胞存活，旁分泌信号传导需要细胞外热休克70 kDa蛋白（HSP70）。该研究测试了假说——HSP70依赖的毛细胞旁分泌保护是由外泌体介导的。其他的研究表明，HSP70通过掺入外泌体而在细胞外释放，并经常将HSP70作为纯化的外泌体样本的鉴定用蛋白质成分。外泌体是从大多数细胞类型中释放的小（50-150nm）细胞外囊泡（EV），可以通过受体信号传导或货物传递至受体细胞来介导细胞间通讯。该研究数据表明，含HSP70的外泌体在内耳应激反应和介导毛细胞的非细胞自主保护中起着至关重要的作用。

      

激刺激内耳组织释放外泌体

可抑制新霉素诱导的毛细胞死亡

的保护性作用需要外泌体的参与

在热应激下，支持细胞比毛细胞释放更多的外泌体

泌体含有HSP70，外泌体相关的HSP70是外泌体发挥保护作用所必需的

泌体的保护作用需要外泌体HSP70与毛细胞的TLR4相互作用

制耳毒性药物引起的毛细胞死亡的作用模型

该研究使用串联质谱法鉴定了耳前庭器官来源的外泌体的蛋白质组分，并证明了HSP70是这种外泌体的重要组成部分。这些数据为在体外大规模生产保护毛细胞的外泌体提供了理论支撑。近年来，外泌体在蛋白质、核酸和小分子的治疗中获得了极大的关注，该数据表明它们可以作为纳米载体用于治疗内耳疾病的治疗方法。与病毒和非病毒递送系统相比，外泌体具有包装能力强、生物相容性好、非免疫原性和固有的穿过包括血脑屏障的生物膜的能力。像大脑一样，内耳通过半渗透性多成分屏障（血液-迷宫屏障）与全身循环隔开。工程化外泌体可以将设计好的货物运送到大脑。使用该研究在蛋白质组学分析中鉴定的特异性靶向蛋白，在内耳中可获得相似的结果。整合素在外泌体上的互补决定了它们在其他系统中的组织倾向性。在该研究的蛋白质组学分析中检测到整联蛋白亚基α-3、α-7、α-V和β-1，它们组装成异二聚体可能将外泌体导向特定的内耳细胞类型。外泌体还可以提高局部内耳给药治疗的递送效率，如外泌体相关腺相关病毒（AAV）所证明的，与裸AAV相比，它改善了对毛细胞的感染性。

总之，该结果表明外泌体代表内耳细胞间通讯的一种先前未描述的机制，可以介导非自主的生存信号并保护感觉毛细胞免受致命压力刺激。可以设计外泌体以将治疗性分子递送至内耳，以防止或逆转听力损失。

参考文献：BreglioAM, May LA, Barzik M, Welsh NC, Francis SP, Costain TQ, Wang L, Anderson DE,Petralia RS, Wang YX, Friedman TB, Wood MJ, Cunningham LL. Exosomes mediate sensoryhair cell protection in the inner ear. J Clin Invest.2020 Apr 20. pii: 128867. doi: 10.1172/JCI128867.