浙大：乳腺癌外泌体lncRNA诱导CD73+ γδ1 Treg细胞的产生

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浙江大学医学院：乳腺癌来源的外泌体传递lncRNA诱导CD73+ γδ1 Treg细胞的产生

γδT细胞在多种实体恶性疾病中发挥免疫抑制功能，但在乳腺癌中γδT细胞的免疫抑制功能亚群此前还没有确定。来自浙江大学医学院附属第二医院黄建课题组的研究团队在Nature出版集团旗下期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表文章，揭示了乳腺癌细胞分泌的外泌体携带lncRNA SNHG16促进了CD73+ γδT1细胞的产生，因此靶向CD73+ γδT1细胞或阻断肿瘤细胞衍生的外泌体可能会是未来乳腺癌治疗的策略。

尽管与其他具有强免疫原性的实体恶性肿瘤（例如黑色素瘤、肺癌和结直肠癌）相比，乳腺癌（BC）被认为是冷性肿瘤（cold tumour），即乳腺癌被认为很少有免疫细胞浸润，科学家们仍在注意乳腺癌的免疫疗法和免疫微环境方面研究，并且随着单细胞RNA-seq分析和大规模细胞计数技术的出现，近来对乳腺癌内的免疫微环境系统有了更好的研究和阐明。研究人员发现，一些免疫亚群与乳腺癌预后高度相关，并有可能成为治疗靶标。

在这些亚群中，据报道，γδT细胞是乳腺癌中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的主要成分，并且与不良的病理学特征和不良的预后密切相关。在此之前，有研究人员首先确定γδT1细胞通过CXCR3/IP10轴从外周血中募集，而不是γδT2细胞，并且γδT1是乳腺TIL中CD3+ T细胞亚群中的优势细胞类型，并通过独特的TLR8信号通路充当调节性免疫细胞。此外，研究人员首先在人的实体瘤（结直肠癌）中发现了γδT17细胞的促肿瘤功能，并且近年来，使用多种诱导动物模型，已有报道将乳腺癌的促癌功能归因于γδT17细胞。已经提出，浸润的γδT细胞在乳腺癌中起负作用，并且考虑到γδT细胞在先天和适应性免疫系统中的关键作用，确定用于鉴定乳腺癌中的调节性浸润γδT细胞的特定标记物是比较重要的。

大量研究表明，浸润性免疫细胞之间的通信（例如巨噬细胞、B细胞和癌细胞之间）可协调乳腺癌微环境，促进肿瘤进展、化学耐药性和转移。近年来，内体来源的多囊泡体（MVB），又被称为外泌体（通常直径为50–100nm）在癌症研究中引起了极大反响。起初，外泌体仅在去除细胞内不必要的分子时起作用，但是大量的研究表明，外泌体可以将其内容物（例如蛋白质和非编码RNA）从一个细胞转移到另一个细胞并起到调节作用。

在这项研究中，研究团队收集了40对配对的中国患者乳腺癌和正常组织样本进行分析，证明了γδT1细胞在乳腺癌中占CD3+ T细胞的大部分，即CD73+γδT1细胞是乳腺癌中的主要调节性T细胞（Tregs），并且发现CD73 +γδT1细胞在外周血的数量与肿瘤负荷密切相关。而且，CD73+ γδT1细胞通过腺苷的产生发挥免疫抑制作用。此外，他们发现乳腺癌可以非接触方式调节γδT细胞上CD73的表达，通过基因芯片分析和功能实验表明乳腺癌细胞通过转移外泌体长链非编码RNA（lncRNA）SNHG16来促进γδT1细胞中SMAD5表达，SNHG16通过使miR-16-5p海绵化而行使ceRNA的作用，从而增强了TGF-β1/ SMAD5途径并上调CD73水平。这项研究的结果表明，乳腺癌衍生的外泌体SNHG16/miR-16-5p/SMAD5调控轴增强了TGF-β1/SMAD5途径的激活，从而诱导了γδ1T细胞中CD73的表达。

图：位于细胞质中的SNHG16作为miR-16-5p海绵激活CD73+ γδ1细胞

综上所述，这项研究揭示了浸润的CD73+ γδ1T细胞是乳腺癌微环境中的关键免疫抑制成分，并且推测乳腺癌衍生的SNHG16通过使miR-16-5p海绵化而促进TGF-β1/SMAD5途径的激活，最终导致γδ1T细胞转化为CD73+免疫抑制亚型。该研究团队首次确定了CD73+ γδ1Treg在乳腺癌中的重要性，并且针对该亚群或阻断肿瘤细胞衍生的外泌体（TDEs）的疗法将来可能具有乳腺癌治疗的潜力。

参考文献：Ni C, Fang QQ, Chen WZ, Jiang JX, Jiang Z, Ye J, Zhang T, Yang L, Meng FB, Xia WJ, Zhong M, Huang J. Breast cancer-derived exosomes transmit lncRNA SNHG16 to induce CD73+γδ1 Treg cells. Signal Transduct Target Ther. 2020 Apr 29;5(1):41.