空军第986医院：循环外泌体lncRNA早期检测和监测胃癌进展

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空军第986医院：循环外泌体里的胃癌相关lncRNA作为早期检测和监测胃癌进展的生物标志物

胃癌相关的长链非编码RNA1（lncRNA-GC1）在胃癌发生中起重要作用，但是外泌体lncRNA-GC1及其在胃癌中的潜在作用此前研究较少。近日，来自中国人民解放军空军第986医院以及中国人民解放军总医院的研究人员在JAMA Surgery杂志（IF= 10.668）上发表文章，探讨了循环外泌体lncRNA-GC1对早期检测和监测胃癌进展的诊断价值，并认为外泌体lncRNA-GC1可作为无创生物标志物作为早起检测监测胃癌的手段。



图1：整体的研究设计图

随着医疗卫生条件的改善，胃癌（GC）的发病率和死亡率有所降低，但仍然是全球第四大常见癌症类型，并且是与癌症有关的死亡的第二大主要原因，特别是在中国，新发病例和死亡人数可能约占全球总数的一半。目前用于诊断胃癌的标准是内窥镜活检。然而，由于内窥镜检测对患者而言非常痛苦并且费用高昂，早期胃癌（EGC）的筛查是临床实践中的主要困难，特别是对于无症状的患者个体。不幸的是，胃癌前病变，比如肠上皮化生（IM）、慢性萎缩性胃炎（CAG）和持续性幽门螺杆菌（HP）感染，都会增加EGC的筛查难度。此外，用于胃癌的标准血清生物标志物，例如癌胚抗原（CEA）、癌抗原72-4（CA72-4）和CA19-9，阳性率较低。因此，开发具有高特异性和敏感性的诊断EGC的新方法至关重要。

直径为50至150 nm的外泌体通过某些细胞的分泌在细胞间通讯中起作用，因此被视为从其起源细胞发出的信使。研究表明，与胃癌相关的长链非编码RNA1（lncRNA-GC1）（RNA Pol II转录物）是研究关注的焦点。LncRNA-GC1通过与组蛋白乙酰基转移酶WDR5和KAT2A结合而起到了支架作用，从而导致与目标基因SOD2相关的组蛋白乙酰化修饰，最终促进胃癌的进程。然而，尚未有报道在胃癌患者的循环外泌体中检测到过lncRNA-GC1。

在这项研究里，研究人员发现lncRNA-GC1存在于从胃癌患者血清样本中分离的外泌体中，因此研究人员可以系统地研究胃癌患者（n = 522）、胃癌前病变患者（n = 85）和健康的供体个体（ HDs，n = 219）中循环外泌体lncRNA-GC1的表达。更重要的是，研究人员通过受试者工作曲线（根据曲线下面积AUC、特异性和敏感性评估诊断效率）将lncRNA-GC1的诊断效率与标准生物标志物（包括CEA、CA72-4和CA19-9）进行了比较。该研究的最终目标是确定循环的外泌体lncRNA-GC1是否可以作为早期检测和监测胃癌进展的高度特异性和敏感性生物标志物。

结果显示，在纳入研究的826例患者中，男性508例（61.5％），所有患者的中位年龄为60岁（范围为28-82岁）。在测试阶段，lncRNA-GC1的诊断性能优于标准生物标志物CEA、CA72-4和CA19-9（AUC = 0.9033），可以区分胃癌患者和健康个体。此外，与正常胃上皮细胞相比，胃癌细胞培养基中的外泌体lncRNA-GC1水平更高。在验证阶段，lncRNA-GC1仍然具有诊断能力，可将胃癌患者与胃癌前病变和健康个体区分开。而且，与CEA、CA72-4和CA19-9相比，lncRNA-GC1表现出更高的AUC，具有足够的特异性和灵敏度，尤其是对于那些标准生物标志物检测阴性的胃癌患者。此外，在早期到晚期患者中，循环的外泌体lncRNA-GC1水平与胃癌分期相关（HD与I期，t = 20.98，P <0.001；I与II期，t = 2.787，P = 0.006；II与III期，t = 4.471，P <0.001；III与I期，t = 1.023， P = 0.30），而与病理分级和Lauren分级无关。在补充试验中，循环外泌体lncRNA-GC1的水平与胃癌组织和细胞中的水平一致，并且高于正常组织和细胞中的水平。此外，用核糖核酸酶处理外泌体后，循环中lncRNA-GC1的水平保持不变，长时间暴露于室温或反复冻融后仍保持恒定。总循环lncRNA-GC1几乎全部包装在外泌体中，而不是血浆中的游离形式。因此，循环外泌体lncRNA-GC1可以作为无创生物标志物，用于检测早期胃癌和监测胃癌进展，循环外泌体lncRNA-GC1检测与内窥镜检查相结合可以提高胃癌的早期诊断率。


图2：测试阶段中外泌体lncRNA-GC1、CEA、CA72-4和CA19-9在胃癌患者血清的表达水平

参考文献：Guo X, Lv X, Ru Y, et al. Circulating Exosomal Gastric Cancer-Associated Long Noncoding RNA1 as a Biomarker for Early Detection and Monitoring Progression of Gastric Cancer: A Multiphase Study. JAMA Surg. 2020. [published online ahead of print]