南开人民医院综述：脂肪EVs在代谢稳态和代谢疾病中的作用

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南开大学人民医院综述：脂肪来源的细胞外囊泡在代谢稳态和代谢疾病中的作用

​细胞外囊泡（EV）是长距离细胞间通信的新介质，并且可以将各种生物活性分子从其亲代细胞转移到远距离的靶细胞。近日，来自南开大学人民医院内分泌科林静娜、李春君课题组的研究人员在Theranostics（IF=8.579）杂志上发表综述，总结了关于EV对代谢性疾病新作用的基础研究和转化研究的最新进展。

肥胖患者在世界范围内的数量急剧增加。据估计，有超过19亿成年人超重，其中6.5亿是肥胖。肥胖症是一个严重的社会问题，据报道，2016年有5100万5岁以下的儿童、3.4亿5-19岁的儿童和青少年超重或肥胖。如果继续这种趋势，那么超重或肥胖的幼儿的数量预计到2025年将达到7000万人。由于肥胖症的迅速增加以及并发症对人类健康的负面影响，肥胖在21世纪已成为严重的公共卫生问题。过多的脂肪积累通常会导致各种代谢紊乱，包括胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），从而导致预期寿命和生活质量的显著下降。

脂肪组织（Adipose tissue，AT）最初被视为一种存储多余营养物质的组织。但是，最近的研究表明，AT可以作为内分泌器官，分泌各种脂肪因子，例如瘦素、脂联素、visfatin、抵抗素和脂肪素等。这些源自AT的脂肪因子可作为调节其他代谢器官功能的介质。除上述可溶性介质外，亚细胞膜结构的细胞外囊泡（EV）作为不溶性介质也可调节其他代谢器官的病理生理状况。源自脂肪组织的EV与传统的可溶性脂肪细胞因子不同，具有生物活性，可以调节特定的靶细胞。在过去的几年中，EV在人类代谢生理和病理中的作用引起了越来越多的关注。EV参与各种代谢性疾病的信息可能为深入研究与肥胖相关的人类疾病的潜在新治疗策略提供了方向。

脂肪来源的EV是新型脂肪因子

在源自脂肪细胞的EV的刺激下，单核细胞可通过释放炎性细胞因子（例如TNF-α、IL-6、TLR4/TRIF）在IR的诱导下转化为活化的巨噬细胞。来自白色脂肪组织的EV可以通过参与TGF-β，PAI-1，MMP-7和TIMP-1信号，作用于肝脏并导致肝脂肪变性和纤维化。源自脂肪细胞的EV可损害内皮功能并促进肥胖相关代谢疾病的发展。缺氧的脂肪细胞分泌的EV有利于脂肪酶（例如FASN、G6PD和ACC）的表达并促进脂质的合成。

其他类型细胞的EV对脂肪细胞的影响

将脂肪组织中的巨噬细胞暴露于刺激下会释放带有HMGB1和MMP14的EV，这些EV有助于IR以及脂肪细胞大小和体积的扩大。巨噬细胞EV中的miR-155可通过抑制AT中的PPARγ基因表达来破坏胰岛素信号传导和代谢稳态。胰高血糖素刺激的内皮细胞可以将与EV相关的cav1转移到脂肪细胞中，以调节脂肪稳态。肿瘤细胞释放的EV可通过激活IL-6 / STAT3信号通路来促进白色脂肪组织褐变和分解。

脂毒性下肝细胞衍生的EV对NAFLD的影响

棕榈酸和溶血卵磷脂等毒性脂质刺激肝细胞释放EV。脂毒性诱导的EV释放取决于TRAIL-R2、MLK3和IRE1α信号。CXCL10和带有神经酰胺的EV介导单核细胞/巨噬细胞对肝细胞的趋化性，而载有TRAIL的EV则激活巨噬细胞。富含Vanin-1的EV可以介导内皮细胞迁移，而含有miR-128-3p的EV可以促进肝星形细胞的增殖和活化。

因此，在这篇综述文章中，作者总结了EV的基础研究和转化研究的最新进展，并重点介绍其在肥胖和代谢性疾病中的作用。在肥胖疾病中，源自脂肪细胞的EV作为新的脂肪因子与机体代谢稳态有关。从棕色脂肪组织或脂肪干细胞释放的EV可帮助控制白色脂肪组织的重塑，使其趋于褐色并保持代谢稳态。有趣的是，EV甚至可以充当代谢功能障碍的传播者，并可持续维持。此外，EV已被认为是胰岛素抵抗、糖尿病和非酒精性脂肪肝等疾病的新型调节因子。此外，作者还讨论了肥胖和代谢性疾病相关的脂肪组织与其他器官组织之间的EV介导的通信机制，为肥胖和代谢性疾病提供新治疗策略。

参考文献：Li CJ, Fang QH,Liu ML, Lin JN. Current understanding of the role of Adipose-derivedExtracellular Vesicles in Metabolic Homeostasis and Diseases: Communicationfrom the distance between cells/tissues. Theranostics.2020;10(16):7422-7435.