上海交大：缺氧胃癌细胞外泌体miR-301a-3促进肿瘤进展和转移

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上海交通大学医学院：缺氧胃癌细胞来源的外泌体通过miR-301a-3p/PHD3/HIF-1α正反馈回路促进肿瘤进展和转移

缺氧肿瘤微环境是实体肿瘤的普遍特征，并与不良预后相关，肿瘤来源的外泌体介导微环境中的细胞通讯和相互作用。近日，来自上海交通大学医学院仁济医院胃肠外科赵刚、赵恩昊、郁丰荣课题团队的研究人员发现，缺氧HIF-1α诱导的miR-301a-3p表达以及缺氧胃癌细胞分泌的外泌体miR-301a-3p可促进肿瘤上皮间质转化和胃癌进展。该研究发表于Oncogene杂志上。

外泌体miR-301a-3p在胃癌进展中的作用示意图

胃癌（GC）在全球范围内引起严重的健康问题，2018年有近100万例新发病例，有80万患者因胃癌死亡。胃癌患者的高死亡率主要归因于其易侵袭和转移以及无症状的表现，导致早期诊断困难。约80％的胃癌患者在诊断时即为晚期或IV期，导致5年生存率低下。因此，迫切需要阐明胃癌的分子发病机制和侵袭原因。

越来越多的研究表明，肿瘤微环境（TME）中的细胞相互作用在调节肿瘤进展中起着重要作用，包括直接的细胞间接触和间接分泌的外泌体。外泌体是由多囊泡内体产生的双层膜结构，直径范围在30至100 nm之间。外泌体含有功能性生物分子，包括核酸、蛋白质、脂质，并且可以将这些具有生物活性的货物运送到周围或远端的受体细胞上，从而改变这些细胞的特性。在肿瘤内，肿瘤细胞或基质细胞衍生的外泌体是TME的关键成分，并有助于肿瘤的进展，激活增殖、血管生成途径、转移前微环境的起始以及免疫抑制的形成。

缺氧是几乎所有人类实体瘤的典型特征，由于高度增殖的肿瘤细胞的生长比脉管系统更快，因此肿瘤细胞会出现缺氧。为了响应缺氧环境，许多与氧监测机制相关的基因会在癌细胞中被激活，例如缺氧诱导因子（HIF）以及其他缺氧信号通路。缺氧TME中的这种改变涉及许多“癌症标志”，包括血管生成、重新编程能量代谢、逃避免疫破坏、激活侵袭和转移、维持增殖信号、抗细胞死亡和基因组不稳定。因此，在过去的几十年中，缺氧TME受到了很多科学家的关注。

在这项研究里，研究人员探索了缺氧条件下胃癌衍生的外泌体的潜在作用和机制。研究人员鉴定出参与胃癌进展和转移的外泌体miR-301a-3p的作用。他们发现，缺氧以HIF-1α依赖的方式促进胃癌外泌体释放和miR-301a-3p表达。在低氧TME中，富集的miR-301a-3p可以通过外泌体在胃癌细胞之间传播，然后通过靶向PHD3来抑制HIF-1α降解，其中PHD3能够将HIF-1α羟基化并通过泛素化降解。HIF-1α和miR-301a-3p之间的这种协同正反馈回路促进了胃癌的增殖、侵袭、迁移和上皮间质转化。在临床样品中，研究人员进一步发现血清中循环的外泌体miR-301a-3p与腹膜转移呈正相关。总体而言，这些数据表明，胃癌细胞可以在低氧TME中生成富含miR-301a-3p的外泌体，进而帮助HIF-1α积累并促进胃癌恶性行为和转移。外泌体miR-301a-3p /HIF-1α信号轴可能是转移性胃癌的有希望的预测指标和潜在的治疗靶标。

参考文献：Xia X, Wang S, Ni B, et al. Hypoxicgastric cancer-derived exosomes promote progression and metastasis via MiR-301a-3p/PHD3/HIF-1α positive feedback loop. Oncogene, 2020[published onlineahead of print].

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