【2020-38期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了9篇分享给大家。第1篇是发表在Nature子刊上的综述文章，主要概述了小细胞外囊泡在癌症诊疗中的转化潜力；第2篇文章发表在Cell Research上，主要介绍了一个不依赖于ESCRT的外泌体形成新途径；第6篇文章介绍了一种基于细胞外囊泡的胰腺癌治疗策略；第9篇文章很有意思，介绍了以猫作为模式动物来进行乳腺癌细胞外囊泡相关研究的思路。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载

1.The evolving translational potential of small extracellular vesicles in cancer.
小细胞外囊泡在癌症中发展的转化潜力。
[Nat Rev Cancer ] IF=53.03  PMID：32958932摘要：癌症来源的细胞外囊泡（EVs）被认为具有作为治疗和疾病生物标记物的潜力。从机理上讲，细胞外囊泡已显示出在大多数（甚至不是全部）癌症进展步骤中起作用的功能。包括小型细胞外囊泡（sEV）在内的癌症细胞外囊泡包含独特的生物分子货物，由蛋白质，核酸和脂质组成。通过鉴定这种特定货物的进展，已经鉴定并开发了癌症生物标志物，为癌症诊断和预后开辟了新颖而有趣的机会。有趣的是，我们仍然对控制癌细胞中EV生物发生的特定于癌症的途径缺乏全面的了解。填补这一知识空白将迅速改善癌症细胞外囊泡的生物标志物，因为这也将使这些细胞外囊泡的促癌和抗癌作用得以区分。更加有前途的发现是发现可治疗靶向的，肿瘤特异性的EV途径和内容，这将产生新型的癌症治疗方法。这篇综述重点介绍了癌症sEV领域在生物标记物发现和验证以及基于sEV的疗法方面所取得的进展，强调了我们面临的挑战并指出了我们的知识差距，这些差距目前阻碍了我们充分发挥其潜力。sEV用于癌症诊断和治疗。 2.RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway.
RAB31标记并控制独立于ESCRT的外泌体途径。
[Cell Res] IF=20.507  PMID：32958903摘要：外泌体在腔内囊泡（ILV）中在多囊泡内体（MVE）中生成，并在MVE与细胞膜融合的过程中分泌。外泌体生物发生的机制仍然缺乏探索。在这里，我们确定RAB31标记并控制独立于ESCRT的外泌体途径。活性RAB31被表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化，与脂质筏微域中的弗洛蒂林蛋白结合，促使EGFR进入MVE形成ILV，这与ESCRT（运输所需的内体分拣复合体）机制无关。活性RAB31与SPFH域相互作用，并通过弗洛林蛋白的Flotillin域驱动ILV形成。同时，RAB31募集GTPase激活蛋白TBC1D2B使RAB7失活，从而防止MVE与溶酶体融合，并使ILV分泌为外泌体。这些发现表明，RAB31在外泌体的生物发生中具有双重功能：驱动ILV的形成和抑制MVE的降解，提供了一个精妙的框架来更好地理解外泌体的生物发生。 3.Blocking exposed PD-L1 elicited by nanosecond pulsed electric field reverses dysfunction of CD8 + T cells in liver cancer.
阻断暴露的PD-L1可逆转纳秒脉冲电场治疗肝癌过程中的CD8 + T细胞功能障碍。
[Cancer Lett] IF=7.36  PMID：32949680摘要：作为一种有前途的局部肿瘤治疗方法，纳秒脉冲电场（nsPEF）消融引起有效的抗肿瘤免疫应答。但是，nsPEF介导的抗肿瘤免疫反应的机制及其对肿瘤微环境的影响仍不清楚。在这里，我们证明了nsPEF处理可提高肝癌细胞膜中PD-L1的水平。此外，nsPEF诱导了与PD-L1相关的细胞外囊泡的释放，导致CD8 + T细胞功能障碍。这一过程可能被PD-L1阻断所逆转。生物学和功能分析还证明，nsPEF治疗可导致体内肿瘤组织中PD-L1水平升高和CD8 + T细胞浸润功能障碍，这表明nsPEF治疗具有长期抗肿瘤功效。nsPEF治疗和PD-L1阻滞剂的组合可有效抑制肿瘤生长并提高荷瘤小鼠的存活率。总之，nsPEF治疗可诱导PD-L1的易位和释放，并导致浸润的CD8 + T细胞功能障碍，从而导致晚期肿瘤发展。nsPEF治疗和PD-L1阻断疗法的结合是一种有前途的肝癌治疗策略。 4.The RNA binding protein FMR1 controls selective exosomal miRNA cargo loading during inflammation.
RNA结合蛋白FMR1在炎症过程中选择性控制外泌体miRNA的负载。
[J Cell Biol] IF=8.811  PMID：32970791摘要：细胞通过释放含有高度特异性蛋白质和RNA货物的外泌体来对炎症疾病状态做出反应，但是炎症如何改变外泌体的货物特异性和分泌尚不清楚。我们的研究表明病毒感染或LPS / ATP暴露引起的外泌体分泌增加是由炎性体激活和随后的运输衔接蛋白RILP的caspase-1依赖性裂解引起的。RILP的这种切割形式促进了多囊泡体向细胞周围的运动，并诱导选择性的外泌体miRNA载物。我们已经鉴定出存在于miRNA中的常见短序列基序，这些基序在RILP切割后被选择性地加载到外泌体中。该RNA基序结合蛋白FMR1，并通过与ESCRT（运输所需的内体分拣复合体）途径的相互作用，将miRNA加载到外泌体中。这些结果表明，炎性体介导的RILP裂解以及miRNA和FMR1之间的序列特异性相互作用，在细胞炎症反应期间，在外泌体负载和增强分泌中起着重要作用。 5.Loss of PKD1/polycystin-1 impairs lysosomal activity in a CAPN (calpain)-dependent manner.
PKD1 / polycystin-1的丢失以CAPN（钙蛋白酶）依赖性方式损害溶酶体活性。
[Autophagy] IF=9.77  PMID：32967521摘要：PKD1基因的突变会导致常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD），这是人类终末期肾病（ESRD）最常见的单基因病因。以前的报道表明PKD1与PKD2 / polycystin-2一起可能在纤毛和细胞内膜上充当受体阳离子通道复合物，并参与各种信号通路来调节细胞存活，增殖和自噬/自噬。但是，PKD1和PKD2的确切分子功能仍然是个谜。在这里，我们使用Pkd1缺失的Pkd1缺陷小鼠内髓收集管细胞（mIMCD3），以及从强力霉素诱导的条件性pkd1fl / fl; Pax8rtTA;TetOCre +敲除小鼠的肾中分离的肾小管上皮细胞，以显示缺乏Pkd1导致了溶酶体酸化，LAMP降解和CTSB / cathepsin B加工和活性降低。这导致自噬体-溶酶体融合受损，泛素化货物从多囊泡体（MVB）/外泌体向溶酶体的递送降低，未加工的CTSB向细胞外空间的分泌增加。但是，TFEB依赖的溶酶体生物发生途径不受影响。缺乏Pkd1的细胞表现出增加的钙依赖性CAPN（钙蛋白酶）蛋白酶的活性，这可能是由于较高的钙流入量所致。与该概念一致，CAPN抑制剂可恢复溶酶体功能，CTSB加工/活性和自噬体-溶酶体融合，并阻断pkd1基因敲除细胞中CTSB的分泌和LAMP降解。我们的数据首次揭示了PKD1的溶酶体功能，可控制CAPN活性并确保溶酶体完整性和正确的自噬通量。 6.Bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomes for penetrating and targeted chemotherapy of pancreatic cancer.
骨髓间充质干细胞来源的外泌体用于胰腺癌的穿透和靶向化疗。
[Acta Pharm Sin B] IF=7.097  PMID：32963950摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是最难治的恶性肿瘤之一，其5年相对生存率仅为6％。令人沮丧的治疗效果归因于化学疗法的抵抗力和独特的病理生理学，胰导管腺癌具有丰富的炎症细胞因子和细胞外基质（ECM）异常增生。基于骨髓间充质干细胞（BM-MSC）可以影响PDAC的肿瘤微环境和恶性生长的理论，我们采用源自BM-MSC的外泌体（Exos）作为PDAC归巢载体，以克服病理性ECM和增加治疗剂在肿瘤部位的蓄积。为了克服PDAC的化学耐药性，将紫杉醇（PTX）和吉西他滨单磷酸盐（GEMP）-吉西他滨代谢的中间产物-装在纯化的Exos中/上。在这项工作中，Exo交付平台在归巢和穿透能力方面显示出优势，这是在肿瘤球体和PDAC原位模型上执行的。同时，发现体内和体外具有良好的抗肿瘤功效，以及相对轻度的全身毒性。加载GEMP和PTX，得益于自然的PDAC选择性，我们构建的Exo平台具有出色的穿透性，抗矩阵性和克服化学抗性的组合功能（方案1）。值得期待的是，Exo平台可以为PDAC的靶向疗法提供一种前瞻性方法。 7.NOTCH-induced rerouting of endosomal trafficking disables regulatory T-cells in vasculitis.
NOTCH诱导的内体运输重排使血管炎中的调节性T细胞失效。
[J Clin Invest ] IF=11.864  PMID：32960812摘要：主动脉和大动脉是免疫豁免组织，并受到保护，免受炎症侵袭。免疫后面的破坏会导致自身免疫性血管炎，例如巨细胞动脉炎（GCA），其中CD8 + T调节（Treg）细胞无法调节CD4 + T细胞和巨噬细胞，从而导致组织破坏性肉芽肿性病变的形成。在这里，我们报告功能失常的CD8 + Treg细胞的分子缺陷在于异常的NOTCH4信号传导，这种信号偏离了内体运输，并使外泌体的产生最小化。通过转录控制RAB GTPases的配置分子，NOTCH4信号传导限制了膜的移位和NADPH氧化酶2（NOX2）的囊泡分泌。具体而言，NOTCH4hiCD8 + Treg细胞增加RAB5A和RAB11A的表达并抑制RAB7A，最终导致早期和循环内体的积累，并将NOX2捕获在细胞内非分泌区室中。RAB7AloCD8 + Treg细胞在表面易位和NOX2的外体释放中失败。NOTCH4hi RAB5Ahi RAB7AloRAB11Ahi CD8 + Treg细胞无抵抗的适应性免疫，可导致组织耐受性下降和侵袭性血管壁炎症。抑制NOTCH4信号可纠正缺损并保护动脉免受炎性损伤。这项研究暗示在自身免疫性疾病和血管炎症中，RAB蛋白和细胞内囊泡运输的依赖NOTCH4的转录控制。 8.Biomaterials functionalized with MSC secreted extracellular vesicles and soluble factors for tissue regeneration.
用MSC分泌的细胞外囊泡和可溶性因子功能化的生物材料用于组织再生。
[Adv FunctMater] IF=16.836  PMID：32952493摘要：间充质基质细胞（MSC）移植的治疗益处已归因于它们的分泌因子，包括细胞外囊泡（EVs）和可溶性因子。在各种组织损伤指征中，正在研究将MSC分泌组作为一种替代性的无细胞方法进行细胞治疗的潜力，但是通过推注快速施用的细胞外囊泡已经被证实会在体内被隔离和清除。但是，生物材料提供了可提高EV保留率和修复功效的输送平台。在这篇综述中，我们重点介绍了支持MSC-EV和可溶性因子作为免疫调节和组织再生效应器的治疗机制，这些机制主要是通过其核酸和蛋白质含量赋予的。我们讨论如何操纵细胞培养的微环境或遗传修饰的MSC可以进一步提高其分泌的效力。提出了在介导增强的血管生成和细胞存活，同时减轻炎症和纤维化的EV功能化生物材料的开发方面的最新进展。最后，讨论了携带MSC分泌的生物活性货物的生物材料的临床转化应考虑的一些技术挑战。 9.Exosomes as Biomarkers of Human andFeline Mammary Tumours; A Comparative Medicine Approach to Unravelling the Aggressiveness of TNBC.
外泌体作为人类和猫乳腺肿瘤的生物标志物；一种比较医学的方法来揭示TNBC的侵略性。
[Biochim Biophys Acta Rev Cancer] IF=7.365  PMID：32950643摘要：比较肿瘤学的定义是将兽医学中发现的自然发生的癌症整合到更广泛的人类癌症生物学和疗法研究中的学科，包括对癌症发病机理和新癌症治疗方法的研究。尽管在小鼠和啮齿类动物上进行的实验研究具有许多优势，包括大量的遗传信息，减少的变异和较短的产生间隔，但它们在癌症生物学中的相关性还是受到一定限制。为此，随着生物医学研究界努力实现精确医学的承诺，更有效的动物队列研究至关重要。与人类一样，生活在家庭住宅中的猫和狗等伴侣动物也受到可能影响疾病发展的环境因素的影响。此外，已经显示，与啮齿动物相比，伴侣动物的基本生化和生理过程与人类更相似。研究表明，雌性家猫（Felis catus）可能代表一种比较模型，用于研究乳腺癌的发生，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC是乳腺癌的一种亚型，通常缺乏雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）的表达，并且不会过表达人表皮生长因子受体2（HER2）。外泌体的研究是癌症生物学中令人兴奋且迅速扩展的领域。外泌体是从细胞释放的纳米颗粒，已经在人，家猫和狗的生物体液中发现。除了它们作为生物标志物的作用外，外泌体还与某些疾病（包括癌症）的发病机制有关。这篇综述探索了人类TNBC的外泌体生物学的当前理解，以及在伴侣动物中自然发生的乳腺肿瘤中进行比较研究的潜在益处。