MSC细胞外囊泡通过调节子宫内免疫微环境预防先兆子痫

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间充质干细胞来源的细胞外囊泡通过调节子宫内免疫微环境预防先兆子痫

研究表明，间充质干细胞来源的外泌体（MEx）可以通过改变子宫内环境来预防临床前小鼠模型的先兆子痫。此图显示了MEx（红色）在小鼠子宫细胞（蓝色）中的吸收。

先兆子痫在孕妇中的发病率约3-5％，以孕妇高血压为特征，可能导致母婴严重的甚至致命的并发症。在先兆子痫严重的情况下，提早分娩通常是唯一有效的治疗方法，通常是在婴儿的肺完全发育之前。

波士顿儿童医院新生儿医学科的研究人员发现，人体天然生成的物质可能有助于在先兆子痫发作之前实现控制。

“虽然有一些疗法可以帮助降低先兆子痫的母亲血压，但我们没有预防方法，也没有方法来预防婴儿的长期问题，例如低体重和肺部疾病。” Elizabeth Taglauer博士说，她是这项针对小鼠的临床前研究的第一作者，该试验测试了一种预防先兆子痫发作的新疗法。

该研究的通讯作者Stella Kourembanas说：“激动人心的希望是能够在产前阶段进行干预并预防母亲先兆子痫以及婴儿早产的并发症。” “这很重要，因为大多数早产儿会暴露于高氧气中，需要机械支撑呼吸，如果母亲患有先兆子痫并发症，这种干预会使他们进一步面临肺部并发症的风险。”

干细胞的副产物

为了应对这一挑战，Kourembanas研究团队的Taglauer及其同事研究了间充质干细胞（MSCs），这是一种可以发育成其他多种细胞的干细胞。MSC存在于人体的许多组织中，包括人的脐带。MSC释放出称为细胞外囊泡或MEx（间质干细胞的外泌体）的纳米级颗粒。

共同作者S. Alex Mitsialis博士指出：“ MEx是由脂质、蛋白质、核酸和其他天然存在的细胞成分组成的微小颗粒，大约相当于病毒的大小。” “ MSC分泌MEx，其作用可能是通过在细胞之间穿梭重要的信号转导因子，缓解有害的炎症并促进组织的整体健康。”

在波士顿儿童医院以外的临床试验中，已经对1000多名成人和儿童进行了MSC治疗的研究，针对的是多种疾病，且无严重副作用。由Kourembanas和Mitsialis领导的研究团队发现，MSC治疗的治疗益处归因于它们释放的MEx。他们还显示MEx在动物研究中是一种有希望的新型治疗新生儿肺部疾病的疗法。

Kourembanas说：“受到我们实验室中的这些结果和其他研究的鼓舞，我们希望研究Mex对先兆子痫治疗，因为我们知道MEx会影响肺部发育，”

MEx治疗可预防先兆子痫

该研究团队首先从人脐带中分离出的MSC，纯化了MEx，然后在子痫前期发展之前将其送入妊娠早期的小鼠，大致相当于人类妊娠初期的早期。在将MEx静脉注射给母亲小鼠后，研究团队看到了证据，证明它们最终迁移到了子宫内的细胞中。

这项研究表明，MEx可以及早预防孕妇先兆子痫和胎儿生长受限的症状。而此前大多数研究和治疗研究都集中在改善子痫前期的母亲症状。

Taglauer说：“我们的研究也显示了胎儿的改善，我们感到很兴奋。” “这是因为先兆子痫的婴儿结局（早产、肺部疾病、生长受限）通常比母亲预后要差得多。”

虽然这项研究是在小鼠中进行的，但这一发现可能也适用于高先兆子痫风险的女性人群，包括周期性子痫前期、潜在的免疫疾病或代孕。

Kourembanas补充说：“我们希望，一旦这种疗法在临床上得到测试，我们将能够治疗表现出先兆子痫迹象的母亲。”

接下来，Taglauer计划研究如果在妊娠后期给予MEx治疗，是否可以停止先兆子痫。她说：“这很重要，因为先兆子痫通常在妊娠后期发展，通常在第20周左右。” “另一个目标是看是否可以通过MEx疗法预防先兆子痫，这样可以提高婴儿的肺功能。”

严重新生儿肺疾病的持续研究

波士顿儿童医院与其他五个机构一起，进行了新生儿的1期临床研究，该研究使用MEx来治疗严重的早产儿中被称为支气管肺发育不良（BPD）的严重肺部疾病，无论母亲是否患有先兆子痫。BPD以延迟肺生长、减少血管和肺功能异常为特征，是早产最常见的并发症，在28周以下出生婴儿中占比了约35％。

“参加这项研究非常令人兴奋，因为对有需要的婴儿的潜在好处是巨大的，” Kourembanas说， “我们的目标是验证MEx治疗是否可以刺激这些病重、早产婴儿的正常肺细胞发育，并逆转肺损伤。”

参考文献：Taglauer ES, Fernandez-Gonzalez A, Willis GR, Reis M, Yeung V, Liu X, Mitsialis SA, Kourembanas S. (2020) Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicle therapy prevents preeclamptic physiology through intrauterine immunomodulation. Biol Reprod [Epub ahead of print].