hnRNPK介导外泌体分泌为预防前列腺癌转移带来新希望

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hnRNPK 介导的外泌体分泌新机制为预防前列腺癌转移带来新希望

澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所和昆士兰大学合作的新研究揭示了降低胆固醇如何潜在地预防或阻止前列腺癌的扩散。研究人员在研究了晚期前列腺癌患者的hnRNPK蛋白功能的变化后做出了这一发现。

​研究人员的实验室检测表明，降低胆固醇有助于抑制前列腺癌细胞释放hnRNPK蛋白。这种蛋白质被以称为外泌体的小颗粒的形式释放，即前列腺癌细胞释放出外泌体，为身体其他部位的癌症扩散做准备。 该团队现在正在开发一种初步的血液测试，来检测释放的hnRNPK水平，有朝一日可能会用于识别可以给予降胆固醇药物来预防肿瘤转移的患者。 QIMR Berghofer 精密和系统生物医学团队的首席研究员 Harley Robinson说，hnRNPK 蛋白控制着前列腺癌细胞释放出的外泌体的含量，为身体其他部位的肿瘤传播做准备。
“hnRNPK蛋白通常存在于细胞核中，但我们对前列腺癌细胞的实验室检测发现该蛋白位于细胞核外、作为外泌体的信息传递中心并存在于细胞释放的外泌体中。” Robinson在昆士兰大学进行了这项研究，这是她博士研究的一部分。 “外泌体就像一种细胞转移前的调节剂，当肿瘤细胞到达该部位时，使新部位的环境容易接受肿瘤细胞。” “我们的实验室工作表明，降低细胞中的胆固醇水平或提高 OMEGA-3 水平可以阻止 hnRNPK 信息离开肿瘤细胞并阻止其传播危险信息。” QIMR Berghofer 医学研究所精密与系统生物医学团队的研究员兼负责人Michelle Hill 教授说，细胞中的胆固醇和 OMEGA-3 水平相互调节，但在癌症中，这种平衡发生了变化，胆固醇在细胞中占主导地位。 “了解胆固醇向身体其他部位发送这些转移信息，意味着我们有可能使用他汀类药物或其他降低胆固醇的药物来预防肿瘤转移。” Hill教授说。 “相反，我们有可能使用补充剂提高OMEGA-3水平，以防止癌症扩散。”

“这些发现非常令人兴奋，我们认为hnRNPK 蛋白也可能在其他癌症的转移中发挥作用，但现在还处于早期阶段，需要更多的研究来证实这种联系。” 这项工作的实验室研究是在人体细胞上进行的，然后在患者临床样本中进行了验证。 “我们对 8 名前列腺癌患者的样本进行的初步研究表明，细胞外 hnRNPK 的释放在预测哪些患者会发生癌症扩散的准确率是100%，尽管这些患者接受过治疗。”Hill教授说。 “我们希望使用这种生物标志物的血液检测，能够让医生识别出应该使用降胆固醇药物防止癌症扩散的患者，同时还能检测出不太可能有转移的患者，因此可以安全地避免额外的、无价值的治疗。” 研究人员计划在更多样本中进行实验，这些样本将从由名誉教授 Frank Gardiner和 Matthew Roberts 博士领导的已完成的前列腺癌临床试验中选择。 研究摘要Caveolae 蛋白在癌症的发展进展中发挥着不同的作用。在前列腺癌中，非caveolar 的caveolin-1 (CAV1) 促进肿瘤转移，而CAVIN1 抑制CAV1 诱导的转移。

这项研究揭示了一种CAV1 与促转移外泌体之间的新联系。研究发现，hnRNPK 是CAV1调节的microRNA 结合蛋白。在没有 CAVIN1 的情况下，CAV1驱动 hnRPNK 定位到多泡体 (MVB)，招募含有 AsUGnA 基序的 miRNA 并通过外泌体释放。该过程取决于膜的脂质环境，使用甲基-β-环糊精或通过使用 n-3 多不饱和脂肪酸消耗胆固醇可以证明这一点。与骨转移中的作用一致，前列腺癌 PC3 细胞中 hnRNPK 的敲低减轻了 PC3 细胞外囊泡 (EV) 诱导破骨细胞生成的能力，并且外泌体hnRNPK 在转移性前列腺癌和结直肠癌中升高。这些结果证明，CAV1 驱动的 hnRNPK 和相关 miRNA 经肿瘤转移相关的外泌体释放，该机制受膜脂环境的调节。

参考文献：Caveolin-1-driven membrane remodelling regulates hnRNPK-mediated exosomal microRNA sorting in cancer. Clin TranslMed11(4):e381.​