炎症小体诱导的EV具有不同的RNA特征并改变巨噬细胞反应

Johnny

炎症小体诱导的EV具有不同的RNA特征并改变巨噬细胞反应


传染性生物体和细胞损伤可以激活炎症小体，从而介导组织炎症和适应性免疫。这些机制的进化是为了抑制微生物的传播并诱导受损组织的修复。然而，炎症小体的慢性激活有助于导致免疫病理学的不必要炎症反应。炎症小体激活的细胞会经历与释放强效促炎细胞因子和特征不佳的细胞外囊泡 (EV) 相关的炎症细胞死亡。由于炎症小体诱导的EV可以在慢性炎症患者中发出炎症小体通路激活的信号并调节旁观者细胞的激活，因此该研究对两种EV类别的核糖核酸 (RNA) 组分和功能进行了系统分析。结果显示从炎症小体激活的巨噬细胞释放的EV携带特定的RNA特征并含有干扰素 β(IFNβ)。EV相关的IFNβ在旁观者细胞中诱导干扰素特征并抑制NLRP3炎症小体反应。因此，EVs 可以作为炎症小体激活的生物标志物，并通过限制旁观者细胞中的NLRP3激活来防止全身性过度炎症状态。
                              炎症是免疫系统的重要反应，它进化来限制微生物感染，并且是修复无菌组织损伤所必需的。炎症过程通常会消退，并且在消除感染性生物体并重新建立组织稳态后，可以恢复正常的组织和器官功能。然而，如果免疫反应不能阻止病原体，或者如果炎症的无菌触发持续存在，那么慢性、无法解决的炎症就会发展并可能导致炎症性疾病。

传染性生物、细胞应激或细胞损伤会通过微生物特征分子或修饰或错误定位的宿主分子的出现激活germline编码的先天免疫信号受体，包括Toll 样受体 (TLR) 和炎症小体。虽然TLR激活诱导细胞内的转录重编程，从而诱导促炎细胞因子和I型干扰素 (IFN) 的表达，但炎症小体控制促炎细胞因子（IL-1β和 IL- 18）和焦孔素(gasdermins)的翻译后蛋白水解激活，它们共同协调了细胞死亡的促炎形式，称为细胞焦亡。在过去的二十年里，基础研究揭示了NLRP3炎症小体的许多激活机制，包括需要两个信号来实现通路激活：(1) 启动信号，例如，由脂多糖 (LPS) 传递并由TLR4感知，它诱导NLRP3和pro-IL-1β的转录，和(2) 激活信号，例如，由晶体或成孔毒素传递，这使得形成具有蛋白水解活性的炎性体并因此最终释放成熟的IL-1β、IL-18 和细胞焦亡的诱导。

除了其免疫保护作用外，NLRP3炎症小体的激活越来越被认为是不同炎症性疾病发病机制中的一个促成因素。此外，NLRP3中的功能获得性突变会导致一系列以全身炎症为特征的冷热蛋白相关周期性综合征(CAPS)。对携带这些突变的小鼠的研究表明，NLRP3 过度活跃会导致多个器官的全身炎症反应和病理。值得注意的是，IL-1β和IL-18缺乏仅部分挽救了否则会迅速致死的炎症表型。同时，在该疾病模型中，全身性NLRP3介导的免疫病理完全需要caspase 1 和gasdermin D。这些数据表明，caspase 1和 gasdermin D依赖性因子是炎症小体依赖性炎症的重要介质，可作为炎症小体活性的可靠生物标志物。

过去几十年的研究已经解析了许多炎症小体激活的近端事件。然而，炎性体下游对炎症反应的影响在很大程度上仍不清楚，这阻碍了我们对免疫病理学的理解，并对在更广泛和复杂的疾病中转化新的治疗方法提出了挑战。

炎症小体激活的一个这样的后果是细胞外囊泡 (EV) 的释放。由于几乎所有体液中都存在膜状隔室，因此EV代表了重要的细胞间通讯介质。EV 内含物受到保护免于降解，因此可以提供有用的生物标志物，指示导致EV释放的上游事件，例如炎症小体激活。EVs 通常根据它们的细胞来源进行分类：作为凋亡细胞泡释放的凋亡小体、由质膜向外出芽形成的ectosomes和来自多囊泡体的外泌体。EV可以携带一组功能性蛋白质和核糖核酸 (RNA)，这在多种病理中不同于健康状况。此外，从EV供体细胞转移功能性RNA可以使受体细胞发生转录变化。

因此，该报道研究了炎症小体诱导的EVs有两个目的：（1）表征炎症小体激活后的EV成分，以阐明用于通路参与的新型EV相关生物标志物，以及（2）表征炎症小体诱导的EVs对旁观者细胞提供对炎症小体激活下游炎症反应的新机制洞察。


根据EV类别和EV诱导刺激表征EV内容物

因此，该研究表征了人巨噬细胞在多种炎症触发物（包括炎性体和TLR刺激物）刺激下释放的EVs转录货物。确定了由不同NLRP3激活剂诱导的保守RNA含量，这里定义为EV相关的NLRP3特征，它不同于TLR诱导的EV的 RNA成分，因此可能与生物标志物的发展具有临床相关性。此外，发现NLRP3诱导的EV含有IFNβ蛋白，其在受体巨噬细胞中诱导干扰素刺激基因 (ISG)，并可以限制未引发的EV受体巨噬细胞中的炎性体反应。


炎症小体EV在受体细胞中诱导不依赖于NLRP3表达的IFN特征

参考文献：
Budden CF, Gearing LJ, Kaiser R, Standke L, Hertzog PJ, LatzE. Inflammasome-induced extracellular vesicles harbour distinct RNA signaturesand alter bystander macrophage responses. J Extracell Vesicles. 2021Aug;10(10):e12127. doi: 10.1002/jev2.12127. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34377374MCID: PMC8329986.​
附件已隐藏，回复该贴可查看附件  

游客，如果您要查看本帖隐藏内容请回复

附件已隐藏，回复该贴可查看附件  

游客，如果您要查看本帖隐藏内容请回复

Mango1998

谢谢分享~

mamengjie

谢谢分享