Circ Res：循环促炎外泌体在衰老过程中加重中风结果

Johnny

Circ Res：循环促炎外泌体在衰老过程中加重中风结果

近日，心血管领域知名期刊CirculationResearch杂志发表一篇文章，报道了循环中的促炎外泌体在衰老过程中加重中风结果。研究发现老年个体的血液外泌体逐渐积累外周促炎介质，并且可以通过C3aR依赖性机制穿过BBB来启动和过度激活小胶质细胞。缺血性中风会促进这一过程，导致突触损伤、突触功能降低以及感觉运动和认知缺陷升高。通过用年轻个体的外泌体替换老化的外泌体，可以逆转突触和神经功能的衰退，并在中风后提供治疗效果。
   
衰老是一个基本的生物过程，伴随着组织功能的普遍下降、对神经系统疾病的易感性增加以及对炎症和感染的抵抗力降低。老年人与年龄相关的感觉运动和神经认知衰退正在成为世界各地的医疗保健重点。尽管有巨大的公共支持和财政投资，但寻找可能有助于延缓或减缓衰老过程和年龄相关疾病的临床有效治疗策略仍然是一个相当大的挑战。缺血性中风是这些疾病之一，并且治疗选择有限。尽管衰老的潜在机制仍然难以捉摸，但通过向年老生物体引入新血液来重振衰老系统环境的尝试已经产生了可喜的结果。令人信服的证据表明，将年轻血浆全身给予老年小鼠可逆转与年龄相关的认知能力下降，而将年轻小鼠暴露于老年小鼠的血浆会损害其认知功能。同样，在通过异时异种共生暴露于“年轻”的全身环境后，与年龄相关的肌生成和神经发生下降可以恢复。重要的是，与年龄相关的心脏肥大也可以通过暴露于年轻的全身环境来逆转，这也会导致心肌细胞大小减少。目前，几乎没有证据表明与年龄相关的疾病（例如缺血性中风）与血液外泌体的年龄相关变化有直接关联。

外泌体是包含特定蛋白质、RNA、miRNA和lncRNA的细胞外微泡。尽管外泌体在几十年前就被发现，但直到最近才被证明通过在源细胞和靶细胞之间转移其货物而在细胞通讯中发挥重要作用，从而影响衰老速度、心血管疾病和癌症的发展和进展。年轻的全身环境会增强老年动物的髓鞘再生，并且富含老年动物外泌体的环境会模拟这种髓鞘形成作用。与这些结果一致，最近的研究表明，给予从体内间充质基质细胞释放的外泌体促进缺血性中风后的神经可塑性和功能恢复。基于这些发现，研究假设来自年轻或老年动物的外周循环外泌体可以作为载体，分别从外周向大脑传递有益或有害的信号。因此可能会影响缺血中风后的功能结果。

血清外泌体随年龄变化的特征，以及外周循环外泌体穿过BBB的证据

该研究发现将老年大鼠的血清外泌体 (O-exo) 全身给药到老年缺血大鼠中会加重感觉运动障碍，增加梗死体积，引发小胶质细胞吞噬作用（原发性吞噬作用）并增加突触丢失。相反，将老年大鼠暴露于来自年轻大鼠的血清外泌体（Y-exo）支持突触可塑性并改善缺血性中风后的短期和长期功能结果。通过蛋白质组学分析，发现血清外泌体中的促炎介质（C1q、C3a 和 C3b）增加，而CD46（一种 C3b/C4bin 激活因子）的外泌体水平随着年龄的增长而降低。O-exo 治疗后，小胶质细胞的C3a、C3b和 C3a 受体 (C3aR)表达增加。C3aR的抑制或小胶质细胞耗竭减弱了与O-exo治疗相关的突触损失和感觉运动缺陷。这些数据表明，O-exo作为可渗透脑的炎症介质，能够通过启动C3aR依赖性小胶质细胞吞噬作用来影响老年大鼠缺血性中风的结果。因此，外周和中枢免疫系统通过补体-小胶质细胞相互作用参与连续的串扰，它们的调节可能作为缺血性中风和其他与年龄相关的脑部疾病的有前途的治疗工具。

Y-exo和O-exo的蛋白质组学特征

方法和结果：该研究将来自年轻大鼠 (Y-exo) 的血清外泌体全身给药到老年缺血大鼠中，可改善缺血性中风后的短期和长期功能结果并减少突触损失。相反，将来自老年大鼠的血清外泌体 (O-exo) 类似地注射到老年缺血大鼠中，会通过过度小胶质细胞吞噬（原发性吞噬作用）导致的突触功能障碍加剧而恶化感觉运动缺陷。蛋白质组学分析进一步表明，与O-exo相比，Y-exo中CD46（一种C3b/C4b失活因子）的表达更高。而血清外泌体中促炎介质（C1q、C3a 和 C3b）的存在随着年龄的增长而增加。与Y-exo和vehicle组相比，O-exo处理后小胶质细胞的C3a/b和C3aR表达增加。施用选择性C3aR抑制剂或小胶质细胞耗竭减轻了与O-exo处理相关的突触功能障碍，并改善了中风后的功能恢复。

血清外泌体对卒中结局的影响与年龄有关

结论：数据表明，血清外泌体中促炎介质的水平随着年龄的增长而增加，并且通过过度依赖C3aR的小胶质细胞吞噬作用与恶化的卒中结果相关。调节这一过程可能成为治疗中风和其他与年龄相关的脑部疾病的有希望的疗法。

炎症性血液外泌体通过参与C3a依赖性吞噬作用影响中风结果的示意图

参考文献：ZhangH, Lin S, McElroy CL, Wang B, Jin D, Uteshev VV, Jin K. CirculatingPro-inflammatory Exosomes Worsen Stroke Outcomes in Aging. CircRes. 2021 Aug 17. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318897. PMID:34399581.
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