J Control Release：促进或抑制细胞外囊泡释放带来新的治疗机遇

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J Control Release：促进或抑制细胞外囊泡释放带来新的治疗机遇

细胞外囊泡(EVs)是细胞间通讯的载体，具有调控人体生理和病理过程的“双刃剑”作用。在生理条件下，EVs介导细胞和组织间的通讯并参与维持体内平衡，已作为一种被推荐的生物治疗方法应用于无细胞再生、抗癌疫苗和药物时空递送领域（如图1）。而细胞外囊泡的分泌释放与多种生理、病理条件有关，对其释放量进行控制和干预有重要的意义和应用价值。

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图1：EVs在生理条件下的有益应用 近日，山西医科大学王兴、任秀云教授团队在国际著名期刊Journal of Controlled Release (2021, 10:136-148)发表了题为“Promotion or inhibition of extracellular vesicle release: emergingtherapeutic opportunities”的综述论文，对如何控制外泌体的释放及其意义和应用进行了讨论。山西医科大学研究生郝雨佳为该论文的第一作者。

除了作为治疗手段，EVs 同样被认为是多种疾病进展的加速因素（如图2）。病理状态下的EVs会显著促进免疫逃逸和肿瘤转移、病毒颗粒传播或动脉粥样硬化的发展。通过抑制上述Evs的分泌进而延缓这些疾病的进展，正在成为一种新的治疗策略。因此，EVs释放的促进和抑制具有巨大的研究潜力和广泛的应用前景。在这篇综述中，作者们以不同EVs的生物发生机制为整体框架，分别阐述了调控外泌体和微囊泡释放的方法。总结了EVs释放调控在肿瘤、损伤、感染、疫苗开发、再生医学、免疫疾病、神经退化性疾病等方面的治疗作用，并讨论了该领域未来的前景和挑战，为EVs治疗应用提供了思路。

图2：EVs在病理条件下的不良作用

在外泌体释放的机制及衍生的调控方法和治疗潜力章节中，作者系统分析了早期内体成熟为多泡体、防止溶酶体对多泡体的降解和多泡体向质膜的转运和融合，这三个外泌体释放的关键阶段（如图3）。探讨了通过调控上述关键阶段，采用手霉素、GW4869、阿吡莫德、莫能菌素、速效救心丸、二甲基阿米洛利等药物在治疗糖尿病、肾损伤、卵巢癌、黑色素癌、肺癌、过敏性哮喘、心肌缺血、脓毒症型心肌病、心脏病理性肥大等疾病中所取得的疗效。

图3：外泌体的生物发生的三个调控阶段

另外，作者分析了细胞膜脂质重组与肌动蛋白细胞骨架重组这两个微囊泡释放的可调控步骤（如图4）。并探讨了泛硫乙胺、钙蛋白酶抑制剂、U0126、Y27632、Chloramidine等药物通过调控微囊泡释放，在治疗系统性硬化病、脑疟疾、动脉粥样硬化、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等疾病中取得的进展。


图4：微囊泡释放调控的两种路径

除了上述已知可分类的机制，作者进一步探讨了尚不能归纳于上述EVs生物发生机制，但已被报道的可影响EVs释放的其他条件，如某些应激、损伤、电流、温度变化、与特定细胞间的同源相互作用等，分析了利用上述方法调控EVs释放，在抗癌疫苗与工程化EVs生产中取得的进展。
目前，EVs的治疗领域尚处于起步阶段，其特性和生物发生机制尚不完全清楚。调控EV释放的基础研究和临床试验也在不断扩大和发展。最后，本文作者探讨了调控EVs释放可能发生的副作用，以及在临床应用前面临的一些挑战，如:（1）需要确定公认的效力测试系统、公认的安全测试系统、公认的EVs分离和纯化方法；（2）需要提高EVs的靶向治疗能力；（3）现有的EVs示踪技术在监测其体内生物分布和释放效果方面仍有一定局限性；（4）如何最大限度降低调控EVs释放引起的副作用和药物毒性；（5）调控EVs释放是否会导致EV内容物或功能的改变。这些挑战的每一次突破都将加速这一新兴领域的临床转化。在未来，增强EVs释放以实现工程化EVs的大规模生产，实现核酸和其他药物对不同靶受体的高效传递；或直接抑制EVs释放以减少其在相关疾病中的有害影响，将为临床应用带来新的治疗机遇。 参考文献：Promotionor inhibition of extracellular vesicle release: Emerging therapeuticopportunities. J Control Release. 2021, 10:136-148