本帖最后由 hzangs 于 2016-1-15 18:33 编辑
维生素C也有潜力成为肿瘤靶向药物！！！ 文/Hzangs 随着基础研究的逐渐推进，几十年来人们对肿瘤的认识越来越深刻，随着肿瘤分子分型的发展，靶向药物正逐渐代替传统化疗药物成为肿瘤治疗过程中的首选。相比传统化疗药物，靶向药物具有靶向性强、副作用小、有效改善患者生存质量等优势。肿瘤药物靶点筛选和靶向药物寻找逐渐成为肿瘤学研究中的热门研究领域。 由于经济的发展和人民生活质量的改善，我国的消化道肿瘤发病可能会逐渐趋同于欧美等发达国家，即上消化道肿瘤发病率逐渐走低，下消化道肿瘤发病率逐渐居高。因此对下消化道肿瘤的研究也会逐渐成为我国肿瘤学研究中的一个重要领域。欧美国家对诸如下消化道肿瘤如结直肠癌等的研究起步较早，具有很多值得我们学习和借鉴的地方。
早在上世纪七十年代，两届诺贝尔奖获得者Linus Pauling就曾根据实验提出假设说维生素C对肿瘤有治疗作用，但随后的大规模临床试验结果并没有能够支持该假设，争论由此开始，旷日持久。近期SCIENCE发表了有美国研究者Lewis C. Cantley等人的最新研究成果，他们发现在小鼠模型中维生素C（Vitamin C）对KRAS或者BRAF突变的结直肠癌具有靶向杀伤作用（超过一半的结直肠癌病人具有KRAS/BRAF突变）。他们发现KRAS或者BRAF突变的结直肠癌细胞会高表达GLUT1，同时葡萄糖的代谢偏向于通过非氧化型磷酸戊糖途径和糖酵解以适应高速的代谢和细胞增殖。而GLUT1对氧化型维生素C（即DHA）具有转运作用，可将胞外的DHA转运至胞内。KRAS/BRAF突变的结直肠癌由于GLUT1的高表达造成了DHA的大量摄取，大量进入胞内的DHA又会消耗胞内的还原剂（编者注：谷胱甘肽等还原性分子，通常用来保护细胞中氧化还原反应相关酶类不被氧化破坏），胞内还原剂的下降造成了氧化还原相关酶（本文中主要是GAPDH）的氧化损伤和ROS（活性氧，reactive oxygen species）水平的上升，ROS诱发的DNA损伤进一步消耗NAD+等代谢辅基，抑制糖代谢产能过程，两方面共同作用引起肿瘤细胞内代谢障碍，能量（ATP）水平下降，诱发肿瘤细胞凋亡。KRAS/BRAF突变的结直肠癌细胞或正常细胞由于胞内相对较高的还原剂水平和较为正常的GLUT1的表达水平，对高浓度维生素C并无明显反应。
该文章的发表一定程度上解释了多年来关于维生素C对肿瘤治疗作用的争论。多年的临床试验关于维生素C对肿瘤的杀伤作用得到了不同的结果。本文作者认为，这可能有两方面因素。一方面，维生素C杀伤的结直肠癌细胞是KRAS/BRAF突变的肿瘤细胞，这些肿瘤细胞具有相对独特的代谢偏好，而维生素C正是利用这个代谢偏好造成其代谢障碍的，之前的一些临床试验对该突变可能没有进行必要的区分；另一方面，由于体内杀伤KRAS/BRAF突变的结直肠癌细胞需要较高的维生素C浓度，之前的一些临床试验使用了口服维生素C的给药方法，可能无法达到杀伤肿瘤细胞的血药浓度。
该研究发现同时说明维生素C可能会是一个针对KRAS/BRAF突变结直肠癌的靶向药物，当然这还需要进一步的大样本量的临床试验验证。高剂量的血液维生素C浓度对人体几乎没有太多副作用，如果维生素C可以成为一个全新的肿瘤靶向药物，那将是KRAS/BRAF突变型结直肠癌病人的福音。
文献：Science_ Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH.（同期science还有一篇评论文章：Revisiting vitamin C and cancer）
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