Nature：肿瘤遗留在血液里的踪迹——CTC、ctDNA与外泌体

Johnny

液体活检可非侵入性从血样（小编补充：不仅仅血样，脑脊液、尿液等体液都可以）检测癌症信号。但在此之前为了使其成为可靠的诊断工具我们仍需进一步努力。

从血液样品中提取的肿瘤DNA可用于检测癌症，这避免了手术活检的必要。

肺活检是一种侵入性且不舒服的过程——尤其是对于一个80岁的奶奶。但是，通过这种方式分析了老年患者的肿瘤，肺肿瘤学家Geoffrey Oxnard可以用一个匹配的药物靶向治疗该肿瘤。治疗后，他病人的肿瘤似乎也消失了。

于是，一段时间后，这位80岁老奶奶回到奥克斯纳德的诊所时充满了疼痛。检测发现，癌症已复发并产生药物抗性，并且需要再做一次微创肺活检。

但是位于马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的Oxnard，为这位女士提供了一种替代方案：“我们只要检查你的血液就可以了。”他进行了所谓的液体活检，仅仅使用一个血液样本。一天之内，他发现了导致产生治疗抗性的微量肿瘤DNA突变。幸运的是，靶向该基因突变的药物正在临床试验中进行测试。知道了其遗传信息后，Oxnard将他的病人招募到该临床试验中，她的肿瘤再次得到了缓解。

液体活检的优点在于方便快捷、微创痛苦，并且它可让医生密切监测肿瘤的治疗效果，预测癌症复发。从长远来看，临床医生甚至可能使用液体活检在肿瘤的最早阶段，在还没有显示任何症状时发现肿瘤。血液循环中的DNA基因组信息可能提供人体癌症基因的快照，甚至可能据此找出癌症起源的地方。

投资者们很兴奋，资金正不断涌入聚焦于液体活检的新兴公司。例如，加利福尼亚州圣迭戈的测序公司Illumina，在1月份推出分公司Grail，将开发一个基于血浆的遗传筛选以检测多种癌症。

改编自C. B. Meador & C. M. Lovly Nature Med.21, 663–665 (2015)/M. R. Speicher& K. Pantel Nature Biotechnol.32, 441–443 (2014)

游离DNA

DNA片段会不断涌入血液。这种遗传漂浮物即使在健康的人体也存在，并且可能来自于身体的任何部位。来自香港中文大学的卢煜明教授意识到，如果孕妇的胎盘释放胎儿DNA，然后肿瘤可能也释放了DNA。卢煜明开创了无创性产前筛查胎儿的染色体异常，该检测现在已被广泛使用。但是，该筛查有时也取得了一些意想不到的信息，一些准妈妈会发现自己得了癌症。

更准确的下一代测序的出现已经使游离肿瘤DNA的液体活检成为可能，因为它可以从正常DNA序列中区分出肿瘤来源的DNA。此外，数字聚合酶链反应（dPCR）使研究人员能够检测甚至量化血液中游离的肿瘤DNA，灵敏度可低至血液中总DNA的0.1％。

逃脱的肿瘤细胞

虽然游离的肿瘤DNA最近才被发现，早在1869年科学家就首次报告发现血液中含有游离的肿瘤细胞。有超过40个不同的分离游离肿瘤细胞的设备在文献报道了（虽然只有一个设备Veridex的CellSearch通过了FDA批准）。很长一段时间里，科学家一直在研究肿瘤细胞在血液中的数量可能被用于评估患者的癌症的攻击性。

然而，临床结果令人失望。例如，2014年，美国国家癌症研究所的西南肿瘤学组公布的结果显示，通过捕捉和计数转移性乳腺癌患者血液的肿瘤细胞来可确定其是否是更为恶性的肿瘤。尽管这些女性接受了另一轮的化疗，但这并没有改善治疗的效果。

外泌体检测

第三种液体活检方法是针对外泌体。这是一类包括肿瘤细胞在内的所有活细胞均可分泌的微小囊泡，像他们的来源细胞一样，它们含有DNA、RNA和蛋白质。关于它们的许多信息仍然是未知的，但基于外泌体的癌症检测已经开始商业化。今年1月，马萨诸塞州剑桥市的Exosome Diagnostics公司开发了通过一种通过分析肿瘤外泌体RNA检测肺癌的血液检测试剂盒，并通过了美国临床实验室改进修正案（CLIA）质量计划实验室使用验证。外泌体可以从患者的血液获得，从其它体液如尿液也可获得外泌体，甚至更方便且比血易于收集。然而，与游离DNA或肿瘤细胞相比，从正常外泌体中将肿瘤来源外泌体分离仍然是个挑战，所以这一技术足够成熟检测其它形式的癌症还需要一定的时间。

美国密歇根州安阿伯市密歇根大学的肿瘤学家Tewari说，每种类型的检测给出了生物学和病程不同的窗口。这些技术仍有很多细化工作待完成，但医生仍会因液体活检现在能做的事感到兴奋。“这些技术在帮助患者得到正确的治疗过程中发挥着重要作用，”马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的Oxnard说。

参考文献：

Chi, K. R. (2016). "The tumour trail left in blood." Nature532(7598): 269-271.

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