【最新】Nature Nanotechnology：华人科学家郭培宣教授发明新...

Johnny · 发表于 2017-12-15 09:54:51

本帖最后由 Johnny 于 2017-12-15 09:57 编辑

【最新】Nature Nanotechnology：华人科学家郭培宣教授发明新型RNA纳米技术来“装饰”外泌体可有效抑制肿瘤生长

一项新的研究表明，将抗体样（即Y形状）RNA纳米颗粒附着到微泡上可以将有效的RNA治疗剂如小分子干扰RNA（siRNA）特异性地递送给癌细胞。研究人员利用RNA纳米技术来应用RNA纳米颗粒并控制它们的去向，以产生能够在动物模型中成功靶向三种类型癌症的载有治疗剂的细胞外囊泡。该研究结果发表在最新的Nature Nanotechnology （影响因子：38.986）杂志上，可促进使用siRNA、microRNA和其他RNA干扰技术的新一代抗癌药物的开发。该研究由俄亥俄州立大学药学院和俄亥俄州立大学综合癌症中心——詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所（OSUCCC-James）的研究人员领导。

基于RNA的疗法，如小干扰RNA，对于癌症治疗具有很大的希望，但是将这些药物递送至癌细胞中的靶标已经成为问题。
这项研究表明，将抗体样RNA纳米颗粒附着到微泡可以特异性地向癌细胞提供有效的RNA治疗。
研究人员正在努力将该技术应用到临床。

该研究通讯作者俄亥俄州立大学药学院讲席教授郭培宣博士说：“使用siRNA和RNA干扰技术的疗法正在改革癌症治疗。但是，由于无法将药物直接输送到人体内的癌细胞，评估这些药物的临床试验却一个接一个地失败了。”

郭教授指出，即使药物到达并进入癌细胞，它们被困在称为胞内体的内部囊泡中，还是没无法发挥效果。

“我们的发现解决了阻碍这些有希望的抗癌治疗方案的两个主要问题：将囊泡靶向递送至肿瘤细胞，并在癌细胞摄取后将治疗剂从胞内体中释放出来。在这项研究中，将这些颗粒全身注射到患有来自人类患者的肿瘤的动物模型后，癌症停止生长。” 郭教授说。“我们正在努力将这项技术转化为临床应用。”

郭和他的同事们制备了胞外微泡，这些微泡携带抗体样RNA分子，这种分子被称为适配体，与三种肿瘤类型中的每一种过度表达的表面标志物结合：

为了抑制前列腺癌，将囊泡设计成与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合；
为了抑制乳腺癌，囊泡被设计为与表皮生长因子受体（EGFR）结合；
为了抑制人类来源的结肠直肠癌移植物，将囊泡设计成结合叶酸受体。

作为测试疗法，所有囊泡都装载有用于下调生存素（Survivin）基因的小干扰RNA。生存素基因抑制细胞凋亡，并在许多癌症类型中过表达。

该研究的主要发现包括：

靶向前列腺特异性膜抗原的囊泡在动物模型中完全抑制前列腺癌生长，没有观察到毒性。
靶向EGFR的囊泡在动物模型中抑制乳腺癌生长。
靶向叶酸受体的囊泡在动物模型中显著抑制了人类患者来源的结肠直肠癌的肿瘤生长。

郭教授说：“总的来说，我们的研究表明，RNA纳米技术可以用来编程天然细胞外囊泡，特异性地将干扰RNA传递给癌细胞。”

该论文摘要：

纳米技术提供了许多好处，该研究报告了应用RNA纳米技术的方向控制优势。改变箭头形状的RNA的方向可控制细胞外囊泡膜上的配体展示，进一步使其具有特异性细胞靶向性，或调节小干扰RNA（siRNA）或微小RNA（miRNA）的细胞内运输。在箭头的尾部放置膜锚定胆固醇使其在细胞外囊泡的外表面上展示RNA适体或叶酸。相反，将胆固醇置于箭头处导致RNA纳米颗粒部分加载到细胞外囊泡中。利用特定靶向的RNA配体和细胞外囊泡进行有效的膜融合，得到的配体展示胞外囊泡能够将siRNA特异性递送至细胞，并有效地阻断三种癌症模型中的肿瘤生长。展示与前列腺特异性膜抗原结合的适体并且载有生存素siRNA的胞外囊泡抑制了前列腺癌异种移植物的生长。表面展示生长因子受体适体的相同细胞外囊泡可抑制原位乳腺癌模型。同样，生存素siRNA加载和叶酸展示的细胞外囊泡抑制患者来源的结直肠癌异种移植。

该方法的简要解读：

对于RNA纳米颗粒、箭头处、尾部这些是不是比较抽象，大家看看上面这幅图就很形象啦。

无论箭头处还是尾部，携带胆固醇的话，RNA纳米颗粒就可以插入到外泌体的膜上了，如下图。另一个尾部携带特定的配体就可使外泌体靶向特异的肿瘤细胞，进而将已加载进细胞外膜泡中的siRNA成分传递到肿瘤细胞。

那么这种方法对肿瘤的移植效果到底如何呢？形象点，大家看下面的图吧。

1. 抑制前列腺癌异种移植物的生长

2. 抑制乳腺癌模型肿瘤的生长

3. 抑制结直肠癌异种移植物的生长

参考文献：

Fengmei Pi et al. (2017) Nanoparticle orientation to control RNA loading and ligand display on extracellular vesicles for cancer regression, Nature Nano[Epub ahead of print]. IF= 38.986

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来源 – Ohio State University Comprehensive Cancer Center

郭培宣教授介绍：

郭培宣教授1987年博士毕业于美国明尼苏达大学，现为Ohio State University 首席讲座教授（Endowed Chair）。曾任美国三所名牌大学首席讲座教授。曾担任两届RNA纳米技术及药物国际会议主席，并担任2015年RNA纳米技术GRC（戈登会议）的主席。在2006年到2011年间他担任美国NIH其中的一个国家纳米医药发展中心主任，近期担任美国国家癌症研究所（NCI）癌症纳米技术平台合作计划主任，专注于癌症治疗中的RNA纳米技术。

郭教授在1995年获得了Pfizer杰出教授奖，1998年获得普渡大学杰出教授学者奖，2004、2005和2007年分别获得普渡Seed Award，2006年获得Lions癌症研究奖，2009年殊荣明尼苏达大学COV杰出校友，2014年殊荣明尼苏达大学一百年杰出中国校友，2011年获得了辛辛提那大学卓越研究奖。郭教授是5个纳米技术杂志的编辑或董事，他的工作在电台或电视如ABC或NBC上被报道过数百次，并在时事通讯或NIH、NSF、MSNBC、NCI和ScienceNow的网站上占据重要位置。他是1998年第一届高科技交易会（深圳）朱镕基总理特邀嘉宾和大会报告人；是NIST、NIH、NSF和纳米技术全国委员会的两个重要国家纳米技术委员会的成员，并在2006至2010年任NIH纳米医药发展中心指导委员会成员；他也是美国国立卫生研究院（NIH）2010年和2014年内部科研审查委员会成员(NIH Intramural Research Site-Visit Review Panel)。其现为中国科学院白春礼院长任命的海外评审专家。