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发表于 2019-7-23 22:46:02 | 显示全部楼层 |阅读模式
Science子刊:过量的外泌体释放与溶酶体缺乏和纤维化疾病有关

哺乳动物组织和器官通过其支持性结缔组织保持其结构和功能稳态,细胞和细胞外基质(ECM)的三维网络具有不同的拓扑特征,取决于其所嵌入的器官/组织。结缔组织驻留成纤维细胞是产生和分泌间质ECM的主要细胞,其定义了组织硬度和结构的程度。ECM的沉积和重塑在发育和器官分化期间发生,并且也在损伤和炎症后的组织再生或修复和伤口愈合期间发生。在慢性形式的组织损伤的情况下,ECM的产生和沉积增加导致纤维化疾病,最终导致器官衰竭。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞主要负责纤维化过程的发展和扩增。肌成纤维细胞获得纺锤形或星状形态,可收缩和运动,表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),并分泌过量的ECM成分。这些细胞主要来源于常驻或静息的成纤维细胞,以响应局部微环境的变化,但它们也可能来自其他前体细胞,包括常驻间充质祖细胞、肌肉卫星细胞、以及最近发现纤维/脂肪形成祖细胞(FAPs)。


纤维化的典型效应分子是TGF-β和WNT家族分泌配体。TGF-β是典型的促纤维化细胞因子,它本身可以通过肌成纤维细胞刺激ECM成分的合成,并通过复合物中磷酸化SMAD2/3(pSMAD2/3)与SMAD4的核积累上调TGF-β靶基因的转录。新合成的TGF-β前体经历二聚化、糖基化和蛋白水解切割,产生二聚体形式,其包含与LAP结合的无活性成熟细胞因子。在进入细胞外空间的途中,这种小的TGF-β1复合物与潜在的TGF-β结合蛋白结合,然后分泌并在细胞外进一步加工,释放出活性细胞因子。WNTs是一类19种分泌的脂质修饰糖蛋白,介导几种细胞内信号传导过程,充当靶膜受体的配体并与其他分泌蛋白或蛋白多糖结合。细胞内WNT信号传导通常被分类为经典(通过β-catenin发出信号)和非经典的(不依赖于β-catenin)。在经典途径中,WNT与卷曲蛋白(FZD)及其共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)的结合触发细胞溶质β-catenin的稳定化和核转位,其与T细胞因子/淋巴增强子结合因子(TCF/LEF)诱导参与增殖和凋亡的基因的转录。非经典WNT信号传导包括WNT/Ca2+和WNT/planar细胞极性途径,其通过WNT与FZD和共同受体ROR1、ROR2和RYK的结合来调节细胞极性、细胞运动和细胞骨架重排。TGF-β和WNT信号通路独立或协同作用,可促进细胞基因表达谱的变化,并上调基本上皮-间质转化(EMT)诱导转录因子,包括Snai1、Snai2、Zeb1、Zeb2、Twist和TCF/Lef1。随后细胞-细胞接触和细胞极性的丧失,加上细胞骨架网络的重组,使细胞获得干细胞样特征,分泌过多的ECM成分(即胶原蛋白和纤维连接蛋白),并变得运动、侵入性,并且对细胞凋亡和衰老具有抗性。

ECM的重塑/降解由ECM蛋白在伤口愈合或组织修复过程中的沉积和降解的平衡过程控制。外泌体在几乎所有细胞中分泌,并在所有生物体液中发现,在ECM重塑中起着关键作用。由于其异质性内容,外泌体已成为细胞-细胞通讯的中心调节剂;它们可以作为可溶性蛋白质、miRNA和mRNA细胞之间交换的传递载体,但也可以在接收细胞中启动信号传导途径,从而改变它们的生物学特性。因此,外泌体可以作为双刃剑,是正常组织生理学的重要调节剂,也能够触发和传播病理刺激。

ECM的加工/降解不仅需要基质金属蛋白酶(MMP)的作用,还需要溶酶体组织蛋白酶的作用。细胞外通过溶酶体胞吐作用释放活性溶酶体酶,溶酶体胞吐作用由溶酶体唾液酸酶神经氨酸酶1(NEU1)负调节。在这种钙依赖性过程中,沿细胞骨架募集溶酶体池,以便在它们与细胞膜融合并释放其内容物之前转运至质膜并在其上对接。在NEU1缺陷细胞中,增加的溶酶体数量停留在质膜并与质膜融合,导致过多的溶酶体胞吐作用​​。这种改变的过程是Neu1-/-小鼠发病机制的基础,这是一种溶酶体糖蛋白储存疾病唾液酸病的模型。患有唾液酸中毒的患者存在一系列疾病严重程度,并且通常根据其症状的发病年龄分类为I型,在生命的第二个十年中发病的轻度形式和较长的存活期;或II型,严重的,早发型与预后不良有关。作为患有这种疾病的模型,Neu1-/-小鼠在没有明显炎症的情况下出现严重的肌肉萎缩,这与肌肉结缔组织的无情扩张有关,与细胞增加、ECM的大量沉积和MMP的激活相关。扩张的结缔组织最终侵入肌肉,导致肌纤维断裂和变性。虽然这种肌病的病理后遗症是显而易见的,但仍不清楚NEU1缺乏如何引发结缔组​​织疾病以及有哪些分子效应因素。

该研究通过研究Neu1-/-肌肉结缔组织成纤维细胞在纤维化过程中释放的外泌体的作用来从机制上解释这个问题。发现Neu1-/-成纤维细胞通过外泌体驱动的自我延续机制被激活成肌成纤维细胞,这使得这些细胞保持恒定的转分化状态,这使人联想到肿瘤细胞。由NEU1缺陷细胞过量释放并且加载促纤维化信号分子的外泌体能够在正常成纤维细胞中诱导纤维化特征。这种外泌体介导的NEU1缺陷的下游致病途径从未在儿科溶酶体贮积病中被描述过。这种酶的失调水平或可作为人类中许多特发性纤维化形式的促成因素。

NEU1缺乏导致纤维化的模型

参考文献:
van de Vlekkert D, Demmers J, Nguyen XX, Campos Y, Machado E, Annunziata I, Hu H, Gomero E1, Qiu X, Bongiovanni A, Feghali-Bostwick CA, d'Azzo A. Excessive exosome release is the pathogenic pathway linking a lysosomal deficiency to generalized fibrosis. Science Advances. 2019 Jul 17;5(7):eaav3270. doi: 10.1126/sciadv.aav3270. eCollection 2019 Jul.  影响因子12.804
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学习了,人体几乎所有的纤维化机制都差不多
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