浙大医学院：高转移性肝癌外泌体促进低转移肝癌细胞EMT

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浙江大学医学院：高转移性肝癌细胞衍生的外泌体miR-92a-3p通过调节PTEN/Akt途径促进低转移肝癌细胞的EMT进程

外泌体在肝细胞癌的细胞间通讯和转移进程中起重要作用。但是尚未完全了解具有不同转移潜能的肿瘤细胞之间的细胞通讯以及由此导致的癌症进展。近日，来自浙江大学医学院附属第一医院郑树森、吴健课题组的研究团队发现，高转移的肝细胞癌细胞分泌外泌体中含有大量miR-92a-3p，并通过抑制PTEN和激活Akt/Snail信号传导促进低转移肝癌细胞的肿瘤转移。该研究发表于Oncogene杂志上。

肝细胞癌（HCC）是一种致命的癌症类型，是最常见的肝癌类型。尽管最近在临床诊断和治疗方面取得了一些进展，但是肝癌的诊断和晚期转移仍然是高死亡率的主要原因，极度威胁着肝癌患者的长期预后。目前尚未完全阐明促进肝癌恶性转变和转移的因素。对HCC转移及其潜在分子机制的全面理解可以促进针对转移性HCC的潜在治疗干预措施的发展。

癌症被认为是人体内克隆进化导致的疾病。从进化的角度来看，只有经过一系列的遗传和表观遗传学改变，原发性肿瘤细胞才能形成肿瘤。肿瘤中的癌细胞是一系列单个细胞的异质群体，包括肿瘤起始细胞、形态或功能差异较高或分化程度较低的肿瘤细胞等。肿瘤内的异质性可能源于体细胞突变的积累和细胞分化。许多研究还表明，可以通过在肿瘤中施加选择性压力来诱导肿瘤内异质性。细胞内的相互通信或微环境中的其他因素可以促进肿瘤细胞的这种进化。

外泌体是一类细胞外载体（直径30-150纳米），在细胞通讯中起着至关重要的作用。大多数细胞可以分泌外泌体，受体细胞可以吸收外泌体以重新改变其功能。细胞间通讯是肿瘤进展的重要特征。越来越多的证据指出，肿瘤外泌体或细胞外囊泡（EVs）参与了上皮间质转化（EMT）的调控，这是肿瘤转移的关键步骤。 miRNA是外泌体中最主要的RNA种类。在胰腺癌中，缺氧条件下，源自肿瘤的外泌体miR-301促进胰腺细胞的EMT发生。同样，外泌体miRNA导致PTEN丢失并促进乳腺癌的脑转移。肿瘤外泌体miRNA也正在成为肿瘤进化和转移中的重要信使。然而，需要更多的研究来阐明肿瘤来源的EV或外泌体如何调节细胞极性并促进HCC中的EMT。

在这项研究中，研究人员通过对原代HCC细胞（MHCC-97H和Huh7）持续施加选择性压力，构建了具有高转移能力的HCC细胞（97hm和Huhm）。通过在具有不同转移潜能的HCC细胞（MHCC-97H和97hm）中进行外泌体miRNA测序，研究人员发现了许多明显不同表达的miRNA。在这些miRNA中，miR-92a-3p是高度转移性HCC细胞外泌体中最丰富的miRNA。研究人员还发现外泌体miR92a-3p在具有高转移潜能的HCC患者来源的异种移植小鼠（PDX）模型的血浆中高度富集。外泌体miR-92a-3p通过靶向PTEN并调节其下游Akt/Snail信号传导来促进受体肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）。此外，通过在具有不同转移潜能的HCC细胞中进行mRNA测序，研究人员预测了miR-92a-3p潜在的转录因子，在高转移性HCC细胞中发现了转录因子E2F1和c-Myc上调，这些转录因子通过直接结合其宿主基因miR17HG的启动子，促进了细胞和外泌体miR-92a-3p的表达。临床数据表明，血浆外泌体的高miR-92a-3p水平与较短的总体生存期和无病生存期相关，表明外泌体miR-92a-3p预示着HCC患者的预后不良。总之，源自HCC的外泌体miR-92a-3p在EMT进展中起着关键作用，并通过抑制PTEN和激活Akt/Snail信号传导促进肿瘤转移。外泌体miR-92a-3p是肝癌转移的潜在预测生物标志物，可能用于针对肝癌转移的新型治疗和预防策略。

参考文献：Yang B, Feng X, Liu H, et al. High-metastatic cancer cells derived exosomal miR92a-3p promotes epithelial-mesenchymal transition and metastasis of low-metastatic cancer cells by regulating PTEN/Akt pathway in hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2020; 10.1038/s41388-020-01450-5.