南京大学：胎盘传递外泌体抑制妊娠期的寨卡病毒感染

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南京大学医学院：通过胎盘传递外泌体并递送宿主限制因子抑制妊娠期的寨卡病毒感染

寨卡病毒（ZIKV）感染可导致神经系统并发症和胎儿缺陷，引起全球公共卫生关注。目前还缺乏ZIKV感染的有效治疗。针对ZIKV的治疗药物需要克服胎盘屏障才能到达胎儿，需要更高的安全标准。近日，来自南京大学医学院吴稚伟、郑楠课题组的研究人员工程化改造了哺乳动物的外泌体，通过跨胎盘输送IFITM3实现妊娠期治疗ZIKV感染。该研究发表于Molecular Therapy杂志上（IF=8.986）。

黄病毒科寨卡病毒（ZIKV）主要通过蚊虫叮咬感染人类。通常，ZIKV感染的症状较轻，例如皮疹、结膜炎和短时发烧。但是，ZIKV感染发育中的胎儿和新生儿会引起称为小头畸形的先天缺陷和其他严重的大脑缺陷。在过去的二十年中，世界上至少发生了三起ZIKV爆发。2015年最新一次疫情最初在巴西报道，然后蔓延到86个国家，仅在巴西就导致了4,783例疑似相关的小头畸形病例。对于长期感染病毒血症的重度感染患者或怀孕期间的个人需要抗病毒治疗。但是，到目前为止，尚无针对ZIKV感染或其并发症的特异性治疗方法。考虑到胎儿易受治疗药物副作用的影响，开发安全的化学疗法治疗孕期ZIKV感染是一项挑战。由于在胎盘和胎儿组织中能够检测到ZIKV，因此抗病毒治疗剂需要通过胎盘屏障传递给胎儿，并且治疗剂的安全性需要满足胎儿发育的高标准。

干扰素（IFN）诱导的跨膜蛋白3（IFITM3）是限制病毒病原体感染的内在细胞因子。IFITM3主要位于溶酶体膜上，在病毒复制的早期发挥抑制作用，它可以通过阻止病毒与溶酶体膜的融合来抑制病毒的进入，从而限制感染。值得注意的是，IFITM3可以有效抑制ZIKV感染。IFITM3在胎盘中也高表达，其表达为在怀孕期间升高，表明IFITM3在胎儿防御病原体的防御中发挥作用，并且发育中的胎儿很可能耐受且安全。

细胞外囊泡泡（EVs），尤其是外泌体，为40至150 nm直径的磷脂膜的细胞起源小泡，由多种活细胞分泌，并在细胞间转运生物活性分子，发挥了重要的细胞间相互作用。外泌体有助于免疫调节、肿瘤转移和其他生理过程。此外，利用外泌体作为纳米传递载体，将功能性RNA或小分子传递到靶细胞和组织中，以治疗疾病，包括传染病和肿瘤。然而，关于通过外泌体载体递送蛋白质的研究仍然不足。IFITM3是跨膜蛋白，仅当其正确定位在溶酶体或晚期内体的膜上时才发挥抗病毒作用，其跨膜结构对跨细胞递送提出了挑战。最近的一项研究报道，在登革热病毒感染期间，外泌体可以在细胞间递送IFITM3，从而将其抗病毒作用从病毒感染的细胞传播到未感染的细胞，即利用外泌体作为IFITM3的载体可以治疗病毒感染。

此外，一些证据表明，外泌体可以穿过胎盘屏障，并在母亲和胎儿之间传递信号，这提供了将外泌体用作治疗剂进入胎儿的可能。到达胎儿组织的母体外泌体在胎儿的受体细胞中发挥功能性作用。在本研究中，研究人员设计了含IFITM3的外泌体（IFITM3-Exos），将IFITM3-Exos通过怀孕小鼠的尾静脉穿过胎盘，研究在小鼠和胎儿中外泌体对ZIKV复制的抑制作用，建立了ZIKV感染的特异性治疗方法。确定妊娠期间胎儿-母亲的外泌体运输和功能也很重要。研究显示，通过使用细胞培养和怀孕的小鼠模型，IFITM3-Exos在母亲和胎儿中均递送了IFITM3分子，并特异性抑制了ZIKV感染。该研究表明，外泌体提供的外源性IFITM3可能是控制怀孕期间ZIKV感染的潜在治疗方法。

参考文献：EVs Containing Host Restriction Factor IFITM3 Inhibited ZIKV Infection of Fetuses in Pregnant Mice throughTrans-placenta Delivery. Mol Ther. 2020 Sep 20，S1525-0016(20)30483-4.