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JEV:融合蛋白工程化的外泌体靶向降解特定RNA

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发表于 2020-11-26 21:48:36 | 显示全部楼层 |阅读模式
JEV:融合蛋白工程化的外泌体靶向降解特定RNA


治疗性地干预体内RNA的功能仍然是一个巨大的挑战。来自空军军医大学唐都医院袁丽君教授、杨国栋教授、杨薛康副教授在Journal of Extracellular Vesicles杂志发表文章,开发了一种基于外泌体的策略来递送工程化的RNA结合蛋白,将特异性RNA募集到溶酶体进行降解。


RNA代谢是一个逐步过程,包括转录、pre-mRNA处理、mRNA输出、亚细胞定位、翻译和降解。靶mRNA的特异性降解对于基因治疗非常重要。迄今为止,除RNAi外,几乎没有有效的策略可在体内降解RNA。但是,有时RNAi在富含溶酶体的细胞中并不如预期的那样有效,尤其是当它们通过纳米颗粒递送时。

外泌体是一种直径30-150 nm的细胞外微囊泡,逐渐成为合理的药物载体。最近,通过调节外泌体表面蛋白,外泌体已被设计成具有更好的靶向特异性和更大的负载能力。外泌体携带不同类型的货物,例如RNA、蛋白质和小分子药物,然后将这些货物释放到受体细胞中。总之,这些数据表明,外泌体可以作为蛋白质递送的良好载体,无论是在外泌体表面还是在外泌体内部。此外,也有很大一部分内吞的外泌体进到溶酶体并经历降解。

该研究将外泌体用于递送工程化的RNA结合蛋白。通过原理验证实验,将RNA结合蛋白HuR与Lamp2b蛋白融合,后者也称为CD107b,编码一种与溶酶体相关的膜糖蛋白。Lamp2b-HuR融合蛋白功能化的外泌体能够将被RNA结合基序识别的RNA靶标驱动至溶酶体以在受体细胞中降解。该系统在富含溶酶体的巨噬细胞中特别有效,并作为RNA抑制的替代策略。

工程化外泌体的模式图

作为原理验证研究,RNA结合蛋白HuR与Lamp2b的C末端融合,Lamp2b是一种位于外泌体和溶酶体中的膜蛋白。融合蛋白能够掺入外泌体。此外,用Lamp2b-HuR改造的外泌体可能通过溶酶体介导的降解成功降低了RNA靶标的丰度,尤其是当外泌体被酸化时。该系统在富含溶酶体并且对常规转染介导的RNAi策略具有抗性的巨噬细胞中特别有效。在CCl4诱导的肝损伤小鼠模型中,发现用Lamp2b-HuR设计的酸化外泌体的递送显著减少了肝纤维化,同时减少了miR-155和其他炎症基因。总之,已建立的基于外泌体的RNA结合蛋白递送策略,即“外泌体介导的溶酶体清除”,利用了外泌体的靶向递送优势,有望在体内调节一组基因。

酸化的Lamp2b-HuR工程化外泌体减少内源性miR-155

酸化的Lamp2b-HuR工程化外泌体调节巨噬细胞M1/M2极化

酸化的Lamp2b-HuR工程化外泌体有效减轻CCL4引起的肝损伤

参考文献:
LiZ, Zhou X, Gao X, Bai D, Dong Y, Sun W, Zhao L, Wei M, Yang X, Yang G, Yuan L.Fusion protein engineered exosomes for targeted degradation of specific RNAs inlysosomes: a proof-of-concept study. J Extracell Vesicles.2020 Sep 6;9(1):1816710.

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