【2020-48期】This Week in Extracellular Vesicles

hzangs

本周hzangs在最新文献中选取了8篇分享给大家。第1篇是一篇综述，介绍了目前细胞外囊泡在癌症相关临床转化应用方面的潜力以及面对的困境；第2篇文章介绍了阿尔茨海默病患者脑中，细胞外囊泡可以介导tau病理的传播，为我们理解阿尔茨海默病的病理进展提供了更多的机制基础；第5篇文章介绍了一种细胞外囊泡修饰策略，用于囊泡靶向治疗应用；第6、7两篇文章主要介绍了细胞外囊泡及其内容物的检测策略。感兴趣的文章可以寻找原文读一读。
1.The evolving translational potential of small extracellular vesicles in cancer.
小细胞外囊泡在癌症中临床转化潜力。
[Nat Rev Cancer] IF=53.03  PMID：32958932摘要：癌症来源的细胞外囊泡（EVs）被认为具有用作治疗和疾病生物标记物的潜力。从机理上讲，细胞外囊泡已显示出在大多数（甚至不是全部）癌症进展步骤中起作用的功能。包括小型细胞外囊泡（sEV）在内的癌症细胞外囊泡包含独特的生物分子货物，由蛋白质，核酸和脂质组成。通过鉴定这种特定货物的进展，已经鉴定并开发了癌症生物标志物，为癌症诊断和预后开辟了新颖而有趣的机会。有趣的是，我们仍然对控制癌细胞中EV生物发生的特定于癌症的途径缺乏全面的了解。填补这一知识鸿沟将迅速改善癌症细胞外囊泡的生物标志物，因为这还将允许区分这些细胞外囊泡的前癌和抗癌作用。更加有前途的发现是治疗可靶向的，肿瘤特异性的EV途径和内容，这将产生新型的癌症治疗方法。这篇综述重点介绍了癌症sEV领域在生物标志物发现和验证以及基于sEV的疗法方面所取得的进展，强调了我们面临的挑战并确定了我们的知识差距，这些差距目前阻碍了我们充分发挥其潜力。 2.Alzheimer's disease brain-derived extracellular vesicles spread tau pathology in interneurons.
阿尔茨海默氏病脑源性细胞外囊泡在中间神经元中传播tau病理。
[Brain] IF=11.337 PMID：33246331摘要：细胞外囊泡是高度可传播的，并且在tau病理学的传播中起着至关重要的作用，尽管其潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们首次全面表征了从阿尔茨海默氏病，前驱性阿尔茨海默氏病和非痴呆控制病例中分离出的人脑衍生的细胞外囊泡的理化结构和致病功能。通过斑点印迹和原子力显微镜测定，与前驱性阿尔茨海默氏病或对照细胞外囊泡相比，阿尔茨海默氏病细胞外囊泡明显富含表位特异性tau寡聚体。与前驱性阿尔茨海默氏病和体外控制细胞外囊泡相比，鼠皮质神经元更有效地内化了阿尔茨海默氏病细胞外囊泡，并且在转移和错误折叠tau上更有效。引人注目的是，在18个月大的C57BL / 6小鼠的齿状回的外分子层中接种仅含300 pg tau的阿尔茨海默氏病或前驱性阿尔茨海默氏病细胞外囊泡，导致海马中异常磷酸化的tau积累4.5个月，而从对照细胞外囊泡，分离的tau寡聚体或来自同一阿尔茨海默氏病供体的原纤维接种等量的tau，则几乎没有tau病理。此外，阿尔茨海默氏病细胞外囊泡在海马区以寡聚和沙克糖基不溶形式诱导内源性tau的错误折叠。出乎意料的是，磷酸化的tau主要积累在谷氨酸脱羧酶67（GAD67）GABA能性神经元中，并在较小程度上积累在谷氨酸受体2/3阳性兴奋性苔藓细胞中，表现出优先的胞外囊泡介导的GABA能性神经元tau繁殖。CA1锥体细胞的全细胞膜片钳记录显示自发抑制的突触后电流的幅度显着降低。这伴随着CA1区域锥体神经周围c-fos + GAD67 +神经元和GAD67 +神经元点的减少，证实了该区域GABA能传递的减少。我们的研究提出了新的机制，tau经由脑源性细胞外囊泡在海马GABA能性中枢神经中的传播及其随后的神经元功能障碍。 3.Mitochondrial Lon-induced mtDNA leakage contributes to PD-L1-mediated immunoescape via STING-IFN signaling and extracellular vesicles.
线粒体Lon诱导的mtDNA泄漏通过STING-IFN信号传导和细胞外囊泡促成PD-L1介导的免疫逃逸。
[J Immunother Cancer] IF=9.913  PMID：33268351摘要：线粒体Lon是一种伴侣蛋白和DNA结合蛋白，在蛋白质质量控制和应激反应途径中起作用。Lon的水平调节线粒体DNA（mtDNA）的代谢和线粒体活性氧（ROS）的产生。但是，关于线粒体Lon如何通过肿瘤微环境（TME）中的mtDNA代谢调节ROS依赖性癌症免疫逃逸的详细信息很少。我们探索了对线粒体与炎性TME中先天免疫反应之间复杂相互作用的理解。我们发现，当Lon过表达时，氧化的mtDNA释放到细胞质中，然后通过cGAS-STING-TBK1诱导干扰素（IFN）信号传导，从而上调PD-L1和IDO-1的表达以抑制T细胞活化。出乎意料的是，Lon的上调也诱导了携带mtDNA和PD-L1的细胞外囊泡（EV）的分泌。Lon诱导的EV进一步诱导巨噬细胞产生IFN和IL-6，从而减弱TME中的T细胞免疫力。口腔癌患者细胞外囊泡中mtDNA和PD-L1的水平可作为抗PD-L1免疫疗法的潜在诊断生物标志物。我们的研究为线粒体应激的免疫抑制提供了见识，并提出了抗发炎疗法与癌症免疫疗法之间的治疗协同作用。 4.Circulating Exosomes Control CD4 + TCell Immunometabolic Functions via the Transfer of miR-142 as a Novel Mediatorin Myocarditis.
循环外泌体通过转移miR-142作为心肌炎中的新型介体来控制CD4 + T细胞的免疫代谢功能。
[Mol Ther] IF=8.986  PMID：32882180摘要：CD4 + T细胞经过免疫代谢激活，在实验性自身免疫性心肌炎（EAM）期间引发免疫原性应答。外泌体被认为是在自身免疫反应中介导多种T细胞功能的关键信使。但是，循环外泌体在EAM免疫发病机制和CD4 + T细胞功能障碍中的作用仍然难以捉摸。我们的目的是阐明EAM发病机理中循环外泌体的作用机理。我们发现从EAM小鼠收获的血清外泌体诱导CD4 + T细胞免疫代谢功能障碍。用外泌体抑制剂GW4869进行的治疗可保护小鼠免受EAM的侵害，这表明外泌体对于EAM的发病机理必不可少。此外，通过转移EAM外泌体，我们证实循环外泌体启动T细胞病理免疫反应，从而驱动EAM病理过程。从机理上讲，循环EAM的外泌体选择性装载了丰富的microRNA（miR）-142。我们确认甲基-CpG结合域蛋白2（MBD2）和细胞因子信号传导1（SOCS1）的抑制剂是miR-142的功能靶基因。miR-142 / MBD2 / MYC和miR-142 / SOCS1通讯轴对于外泌体介导的免疫代谢紊乱至关重要。而且，体内注射miR-142抑制剂可减轻EAM小鼠的心脏损伤。通过用EAM外泌体进行预处理可以消除这种作用。总的来说，我们的研究结果表明了一种新的内源性机制，循环外泌体通过载货miR-142调节CD4 + T细胞免疫代谢功能障碍和EAM发病机理。 5.Nondestructive production ofexosomes loaded with ultrathin palladium nanosheets for targeted bio-orthogonal catalysis.
负载超薄钯纳米片的外泌体的无损生产，用于生物靶向。
[Nat Protoc] IF=10.419 PMID：33247282摘要：由于外泌体对它们的亲代细胞的优先嗜性，正在广泛研究将外泌体用作治疗剂（例如药物或具有热疗能力的纳米颗粒）的选择性递送载体。然而，用于将治疗负荷引入外泌体的方法通常涉及破坏其膜，这可能会损害其靶向能力，这归因于其表面整联蛋白。另一方面，近年来，生物正交催化已经作为一种新的工具出现，在医学中具有许多潜在的应用。这些通常基于Pd催化化学反应的生物正交过程将受益于能够将催化剂递送至靶细胞的系统。因此，将外泌体的靶向能力与Pd纳米颗粒的生物正交潜力相结合以创建新的治疗载体，具有很高的吸引力。在此实验方法中，我们提供了有关有效方法的详细信息，该方法可在外泌体内部实现高负载的催化活性Pd纳米片而不会破坏其膜。该方案涉及一个多阶段过程，其中首先收获外泌体，用Pd盐前体进行浸渍，然后使用气相CO进行温和的还原过程，该气相CO既充当还原剂，又充当生长导向剂，以生产所需的纳米片。该技术是可扩展的，并且该实验方法可由具有基本生物学和化学技能的任何研究人员在约3天内进行。 6.Colorimetric detection of exosomal microRNA through switching the visible-light-induced oxidase mimic activity ofacridone derivate.
通过转换可见光诱导的cri啶酮衍生物的氧化酶活性，比色检测外泌体微小RNA。
[Biosens Bioelectron] IF=10.257 PMID：33243697摘要：外泌体微RNA（miRNA）是癌症早期诊断和预后监测的重要生物标志物。然而，由于缺乏足够简单测定平台，方便和可控地检测外泌体miRNA仍然面临挑战。在本文中，这是第一次研究可见光诱导的能够被Cu2 +和DNA转换的10-甲基-2-氨基-啶酮（MAA）的氧化酶模拟活性。基于此现象，构建了一系列视觉分子逻辑门，并开发了一种比色策略以通过信号放大方法实现外泌体microRNA-21（miR-21）检测。Cu 2+可以抑制MAA的可见光诱导的氧化酶模拟活性。在存在靶标的情况下，在双链特异性核酸酶（DSN）的帮助下，水解大量与miR-21部分互补的捕获探针，释放出富含螯合Cu2 +的鸟嘌呤寡聚脱氧核苷酸，从而回收MAA的催化活性。该策略允许以调光时间可控的方式检测miR-21，线性范围为50 fM至3000fM，检测限（LOD）为44.76 fM。更重要的是，该方法可以实现定量测量来源于大小不同的三维多细胞肿瘤球体的外泌体miR-21，从而能够监测肿瘤球体的生长。这项工作可能为在基于外泌体miRNA的癌症诊断中应用提供可行的工具。最终，由于其引人入胜的可见光诱导的氧化酶模拟活性，MAA有望成为生物医学领域的信号探针。 7.Detection of colorectal cancer-derived exosomes based on covalent organic frameworks.
基于共价有机框架检测大肠癌衍生的外泌体。
[Biosens Bioelectron] IF=10.257 PMID：32987328摘要：共价有机框架（COF）由于其结构多样，功能多样而受到越来越多的关注。它们独特的理化性质使其在生物传感领域具有巨大的应用潜力。在这项工作中，我们设计和制造了一种新型的基于COFs的纳米探针，称为HRP-pSC4-AuNPs @ COFs，其中球形COFs被对硫磺螺[4]芳烃水合物（pSC4）修饰的金纳米颗粒（AuNPs）和辣根过氧化物酶（HRP）官能化。然后，我们将其用于大肠癌（CRC）衍生的外泌体的电化学检测。在这种设计中，pSC4作为亲和的接头可以识别并结合外泌体表面上的各种氨基酸残基，而具有出色电导率的AuNPs可以加速电荷载流子的迁移并改善生物传感器的响应。值得注意的是，COF的高孔隙度使它们可以负载大量HRP，赋予COF高催化活性。同时，COF的外骨骼可以显着提高稳定性来维持HRP的功能。通过这种设计，所提出的方法在从5×10^2到10^7颗粒/μL的线性范围内检测CRC衍生的外泌体具有出色的分析性能，检测限低至160颗粒/μL。此外，该方法也已用于分析临床血清样本，并且可以成功地区分CRC患者和健康人群，表明其在临床诊断中的潜力很大。 8.Macrophages reprogrammed by lung cancer microparticles promote tumor development via release of IL-1β.
肺癌微粒重编程巨噬细胞通过释放IL-1β促进肿瘤发展。
[Cell Mol Immunol] IF=8.484  PMID：31649305摘要：尽管它们相互拮抗，但由于肿瘤和免疫细胞的相互作用，炎症和免疫抑制在肿瘤微环境中共存，但其潜在机制仍不清楚。以前，我们显示肿瘤细胞衍生的微粒诱导以肿瘤浸润巨噬细胞中的免疫抑制为特征的M2表型。在这里，我们进一步表明，肺癌微粒（L-MPs）诱导巨噬细胞释放关键的促炎细胞因子IL-1β，从而促进了肺癌的发展。潜在的机制涉及L-MP激活TLR3和NLRP3炎性小体。更重要的是，酪氨酸激酶抑制剂治疗诱导的L-MPs还诱导人巨噬细胞释放IL-1β，从而在人源化小鼠模型中产生促肿瘤作用。这些发现表明，L-MP除了具有抗炎作用外，还可以在浸润肿瘤的巨噬细胞中诱导促炎表型，从而促进了炎症和免疫抑制性肿瘤微环境的发展。