Nature子刊：CD8 T细胞分泌的CD73 EV促进腺苷产生介导免疫抑制

Johnny

Nature子刊：CD8 T细胞分泌的CD73 EV促进腺苷产生介导免疫抑制

炎症部位的免疫细胞被局部抗原和细胞因子持续激活，必须特定的调节机制来控制炎症。外核苷酸酶CD39和CD73对细胞外ATP的逐步水解产生腺苷，这是一种有效的免疫抑制因子。近日，德国汉堡大学医学中心的研究人员在Nature Communications杂志上发表文章，报道了人类效应CD8 T细胞通过在激活时释放含有CD73的细胞外囊泡来促进腺苷的产生。这些细胞外囊泡具有AMPase活性，产生的腺苷独立于调节性T细胞介导免疫抑制。

  
​炎症期间的免疫细胞激活、细胞应激或代谢变化有利于ATP释放到细胞外空间。高细胞外ATP是免疫细胞的危险信号，会被ATP降解酶迅速代谢。其中，外核苷酸酶 （ectonucleotidase）CD39将ATP和ADP去磷酸化为AMP，然后通过外核苷酸5'-核苷酸酶 (CD73)将其转化为腺苷。可用的细胞外腺苷的量进一步由腺苷脱氨酶 (ADA)介导的降解速率和通过核苷转运蛋白的细胞摄取决定。T细胞中主要表达的腺苷受体，腺苷受体亚型A2A的激活，会导致细胞内cAMP升高，导致T细胞活化和效应器功能降低。

增加的腺苷信号限制了粘膜炎症，并改善了几种自身免疫动物模型中的疾病。A2A受体的缺失会增强感染幽门螺杆菌的小鼠的胃炎，并加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎早期阶段的炎症。在人类中，已记录到自身免疫性疾病患者的血清中存在高ADA活性。因此，产生腺苷的酶CD73在关节炎和结肠炎的动物模型中起着保护作用。免疫反应的控制对于防止炎症引起的健康组织损伤至关重要。FOXP3+调节性T细胞 (Treg) 对维持对自身抗原的外周耐受性至关重要，并通过抑制T细胞增殖和效应子功能在终止免疫反应中发挥关键作用。Tregs使用一系列抑制机制来恢复免疫稳态，包括抗炎细胞因子的产生、共抑制受体的参与以及效应T细胞代谢的调节。鼠Tregs在细胞表面表达CD39和高水平的CD73，以降解ATP并产生腺苷，进而具有双重作用；抑制效应T细胞并增强Tregs的抑制能力。然而，在人类T细胞区室中，CD73在大多数幼稚CD8T细胞和一小部分成熟 CD4和CD8记忆T细胞的表面表达，但在Tregs上几乎不存在。因此，CD73与CD39在Tregs上的共表达是一种罕见的事件，挑战了将腺苷生成作为人类Tregs使用的抑制机制的概念。虽然一些研究表明CD39表达对人类Tregs的抑制能力的重要性，但CD73对Tregs的重要作用的证据是有争议的。

考虑到CD73在人类Tregs上的低表达，问题是在炎症条件下人类系统中如何产生免疫抑制性腺苷。该研究数据显示，来自活化CD8 T细胞的细胞外囊泡 (EV) 中含有的CD73足以降解AMP并抑制T细胞增殖和功能。这种T细胞内在机制与Treg的高ATP酶活性协同作用，介导ATP产生腺苷，并保证充分的免疫抑制。此外，研究发现从幼年特发性关节炎 (JIA) 患者的滑液 (SF) 中分离的EVs以CD73依赖性方式诱导T细胞抑制，强调了CD73与EVs在控制炎症方面的相关性。


T 细胞活化过程中产生的腺苷可防止T细胞反应加剧

研究结果表明，T细胞激活时产生腺苷是人类效应 T 细胞的内在机制，它补充了炎症组织中调节性T细胞介导的抑制。最后，数据强调了免疫细胞衍生的细胞外囊泡在控制免疫反应中的作用。


细胞外囊泡是人CD8 T细胞培养上清液中AMPase活性的主要来源


从活化的CD73+ CD8 T细胞的细胞培养上清液中分离出的细胞外囊泡具有免疫抑制作用

参考文献：
SchneiderE, Winzer R, Rissiek A, Ricklefs I, Meyer-Schwesinger C, Ricklefs FL, Bauche A,Behrends J, Reimer R, Brenna S, Wasielewski H, Lauten M, Rissiek B, Puig B,Cortesi F, Magnus T, Fliegert R, Müller CE, Gagliani N, Tolosa E. CD73-mediatedadenosine production by CD8 T cell-derived extracellular vesicles constitutesan intrinsic mechanism of immune suppression. Nat Commun.2021 Oct 8;12(1):5911. doi: 10.1038/s41467-021-26134-w. PMID: 34625545.

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