巨噬细胞铁死亡依赖性EVs促进石棉诱导的恶性间皮瘤发生

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Redox Biology：巨噬细胞铁死亡依赖性细胞外囊泡促进石棉诱导的恶性间皮瘤发生

石棉相关疾病是世界范围内的社会负担，石棉诱导下出现大量巨噬细胞发生铁死亡。然而，这种诱变环境如何影响间皮细胞的分子机制此前尚未阐明。来自日本名古屋大学的研究人员在Redox Biology杂志上发表文章，发现吞噬石棉的巨噬细胞会产生铁死亡依赖的细胞外囊泡（FedEVs），被受体间皮细胞摄取后产生基因组损伤和恶性间皮瘤发生。

胸膜和腹膜的恶性间皮瘤与职业或环境中接触石棉有关，包括青石棉、铁石棉和温石棉等。青石棉、铁石棉和温石棉对引起间皮瘤发生的概率比为500:100:1，由于其刚性线性和薄，这三种石棉比任何其他类型的石棉造成更多的死亡。石棉相关的癌变包括两个不同的角度，即直接和间接影响。直接影响是石棉纤维被间皮细胞吞噬，物理性地到达细胞核内并产生突变。间接影响是石棉定位于巨噬细胞内，巨噬细胞的吞噬作用受阻导致氧化应激激活Nalp3炎症小体和组织重塑过程，诱导间皮遗传改变。研究显示，在注射石棉纤维一个月后，石棉纤维位于巨噬细胞而不是间皮细胞，而间皮细胞的DNA损伤在接近石棉环境时增加。然而，这种环境改变如何影响间皮细胞癌变的分子机制尚不清楚。

细胞外囊泡(EVs)是一种复杂的结构，由脂质双分子层组成，可向受体细胞传递多种DNA、RNA和蛋白质，介导多种生理现象。其中外泌体来源于胞内体，直径10-150 nm。此外，质膜直接向外出芽产生大的胞外囊泡，产生微囊泡、微粒和直径在100nm-1 μm的大囊泡。Munson及其同事首次报道了来自石棉暴露的肺上皮细胞和巨噬细胞的外泌体。石棉暴露后的外泌体含有丰富的波形蛋白、血栓反应蛋白、超氧化物歧化酶和glypican-1，这些因素会导致间皮细胞基因表达的改变，以及上皮间充质转化(EMT)和癌症相关基因的改变，包括EGR1和CCNB2。课题组之前的报道表明，石棉相关炎症诱导巨噬细胞中铁过量，而这种过量的铁是巨噬细胞吞噬石棉时发生铁死亡的触发因素。此外，铁蛋白的分泌是由CD63阳性EV在IRE-IRP系统的调控下介导的。因此，铁死亡依赖的EV (FedEVs)可能介导铁和致突变因子产生一种新的诱变生态位。

近年来，研究人员将研究重点放在了活细胞或凋亡细胞的外泌体和微泡上。然而，来自坏死细胞的EV尚不清楚。Baxter和他的团队曾分析了几种类型的细胞死亡产生的细胞外囊泡，发现细胞死亡条件下EV的分泌增加，特别是在膜通透条件下。该研究团队之前在巨噬细胞中观察到石棉诱导的溶酶体渗透，随后引起了铁死亡。因此，来自石棉的致突变微环境可能导致FedEVs的产生。

在这项研究里，研究团队提出了一种新的机制，即细胞外囊泡 (EV) 介导石棉相关诱变因子影响胸膜和腹膜间皮细胞。在腹膜内注射青石棉的小鼠模型中，诱变环境中高度表达外泌体标记物CD63。然后使用 GFP-CD63 标记的 THP-1 巨噬细胞模型并暴露于青石棉和铁，导致巨噬细胞在铁死亡过程中产生EV。研究团队观察到MeT-5A间皮细胞可以吸收和内化这些EV。此外，研究团队全面分析了铁死亡依赖EVs (FedEVs) 的转运蛋白，并确定铁蛋白重、轻链是其中的主要成分。因此，研究团队推断FedEVs 将铁从铁死亡巨噬细胞转运到间皮细胞。RNA 测序显示，接受更多FedEV的Fucci间皮细胞的有丝分裂进程被促进，尤其是在S和G2/M期。暴露于FedEV后，受体间皮细胞中的核内的8-羟基-2-脱氧鸟苷和γ-H2AX表达显著增加。总的来说，研究人员展示了一种新机制，即FedEVs 通过运输铁作为关键的诱变介质，有助于石棉诱导的间皮瘤的发生。

参考文献：Ferroptosis-dependent extracellular vesicles from macrophage contribute to asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through loading ferritin. Redox Biol. 2021 Oct 21;47:102174.