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Nat Cell Biol报道发现全新功能性细胞外纳米颗粒——Supermeres

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发表于 2021-12-20 20:55:29 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2021-12-20 20:55 编辑

Nat Cell Biol报道发现全新功能性细胞外纳米颗粒——Supermeres,富含疾病生物标志物和治疗靶点


胞外囊泡和exomere纳米颗粒作为临床相关成分的来源正在接受深入研究。近日,来自范德堡大学的研究人员在Nat Cell Biol杂志上发表文章,报告发现了一种独特的细胞外纳米颗粒,称为Supermeres。
Supermeres在形态上与exomere不同,与小的细胞外囊泡和exomere相比,其在体内的吸收显著增加。supermeres的蛋白质和RNA组成不同于小的细胞外囊泡和exomere。Supermeres富含与多种癌症、阿尔茨海默病和心血管疾病有关的货物。大多数细胞外RNA与Supermeres有关,而不是与小的细胞外囊泡和exomere有关。癌症衍生的Supermeres增加乳酸分泌,转移西妥昔单抗耐药性,并在体内降低肝脏脂质和糖原。这项研究确定了一种独特的功能性纳米颗粒,其中充满了潜在的循环生物标志物和许多人类疾病的治疗靶点。



分泌的细胞外囊泡(EV)和非囊泡(NV)纳米颗粒的异质性越来越受到重视。外泌体是40–150nm内体衍生的、脂质双层封闭的小EV(sEV)。近年发现了一种小的(<50nm)非膜细胞外纳米颗粒,称为exomere(外泌颗粒,外泌体之家团队翻译名词,详见此前报道:https://www.exosomemed.com/4061.html)。大多数细胞和组织在生理和病理条件下都会释放外泌体和外泌颗粒。它们的产生和组分似乎在许多疾病状态下发生改变,包括肿瘤、心血管、免疫和神经系统疾病。然而,内在的异质性和多变的分离方法对实现其临床潜力构成了重大挑战。

该研究最初旨在对人类结直肠癌(CRC)细胞系DiFi中的外泌体和外泌颗粒特有的临床相关成分进行全面的蛋白质组学和RNA分析,使用优化的策略来纯化sEV,并使用一种简化的方法分离外泌颗粒。该研究团队此前报道了sEV上清液的高速超速离心可分离出与使用不对称流场流动分级分离的外泌颗粒相同的膜状纳米颗粒。在研究的早期,研究人员推测外泌颗粒上清液的高速超速离心可能会分离出额外的纳米粒子群,事实上,确实发现了一种独特的纳米粒子,研究人员称之为supermere(supernatant of exomeres,暂且翻译为外泌超小体?超小颗粒?有好的翻译建议欢迎文末留言)。


sEV-P、sEV、NV、exormeres和Supermeres的分离流程图


通过液相原子力显微镜(AFM)确定,Supermeres在形态和结构上与外泌颗粒不同。这些纳米粒子在体外显示出与sEV和外泌颗粒不同的细胞摄取动力学,并且与sEV和外泌颗粒相比,在所有检查的组织中显示出显著更高的体内摄取。许多临床相关的蛋白质(淀粉样前体蛋白(APP)、细胞间充质上皮转化因子(MET)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖1(GPC1)、argonaute-2(AGO2)、TGFβ诱导(TGFBI)、许多糖酵解酶)和先前报道在外泌体中的细胞外RNA(exRNA;miR-1246)在supermeres中高度富集。值得注意的是,大多数exRNA与supermeres有关,而不是与sEV和外泌颗粒相关。研究人员确定了癌症衍生的supermeres的三个功能特性:受体细胞中乳酸分泌增加(Warburg效应的标志)、将西妥昔单抗耐药性转移到西妥昔单抗敏感细胞以及全身注射后肝脏代谢改变。通过优化的流式细胞术可以检测到循环中的supermeres,从而开启了他们在液体活检中作为生物标志物和治疗靶标来源的研究。


DiFi细胞衍生的sEV、NV、exormeres和Supermeres的负染透射电子显微镜照片



SC衍生的exormeres和Supermeres的负染透射电子显微镜照片


研究对DiFisEV、exomeres和supermeres进行了质谱分析。高度纯化的sEV中最丰富的蛋白质是DPEP1,这是一种糖磷脂酰肌醇(GPI)连接的二肽酶,据报道在结直肠腺瘤和CRC中上调。DPEP1在临床注释良好的CRC组织微阵列(TMA)中的弥散定位预示着更糟糕的结果,与对照个体相比,从CRC患者的血浆中分离出的sEV中DPEP1增加。


Supermeres表现出具有高水平TGFBi的独特蛋白质组


总之,这项工作确定了一种功能性细胞外纳米颗粒,它在形态和分子上与外泌体不同,并且富含潜在的生物标志物和药物发现靶点。此外,展示了分离和清点不同sEV和纳米粒子群组成成分的能力,以便正确了解不同载体所含的不同成分。这些发现对癌症、阿尔茨海默病、心脏病和2019年冠状病毒病(COVID-19)感染具有重要意义。


小exRNAs在supermeres中的不同表达


参考文献:
Zhang Q, Jeppesen DK, Higginbotham JN,Graves-Deal R, Trinh VQ, Ramirez MA, Sohn Y, Neininger AC, Taneja N, McKinleyET, Niitsu H, Cao Z, Evans R, Glass SE, Ray KC, Fissell WH, Hill S, Rose KL,Huh WJ, Washington MK, Ayers GD, Burnette DT, Sharma S, Rome LH, Franklin JL,Lee YA, Liu Q, Coffey RJ. Supermeres are functional extracellularnanoparticles replete with disease biomarkers and therapeutic targets. NatCell Biol. 2021 Dec 9. doi: 10.1038/s41556-021-00805-8. Epub aheadof print. PMID: 34887515.

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