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Circ Res:缺血性心脏来源的小细胞外囊泡损害脂肪细胞功能

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发表于 2022-1-6 21:53:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2022-1-6 21:55 编辑

Circ Res:缺血性心脏来源的小细胞外囊泡损害脂肪细胞功能

国Thomas Jefferson大学的王亚静教授与四川大学华西医院急诊科曹钰教授团队合作在国际知名心血管杂志Circulation Research上发表文章,首次发现在心肌缺血/再灌注(MI/R)后,心脏来源的小细胞外囊泡将miR-23-27-24簇从受损的心肌细胞携带到脂肪组织,导致内质网应激和脂肪组织内分泌功能受损。


心血管疾病(CVD)仍然是全世界死亡的主要原因。人群归因风险估计表明,代谢功能障碍与心血管疾病风险增加以及心血管发病率和死亡率增加有关。代谢功能障碍在CVD代谢活跃器官中的致病作用已被广泛研究。过去十年的研究增加了对脂肪细胞在健康和疾病中的作用的理解。功能性脂肪细胞通过三种主要功能严格调节全身代谢平衡,包括传统代谢、内分泌相互作用和(最近发现的)细胞外囊泡(EV)产生。脂肪细胞功能障碍是最公认的导致2型糖尿病的致病因素之一,促进CVD的发展。然而,心血管疾病是否可能对脂肪功能产生不利影响之前尚未进行过研究。

新出现的证据支持人体内存在“心脏-脂肪轴”。过去几十年的累积证据表明,心脏会分泌各种细胞因子(称为心肌因子),介导器官间和细胞间的通讯。心肌因子调节全身能量代谢,以内分泌方式控制脂肪量和体重。心脏因子(例如利钠肽和 MED13)调节脂肪细胞中的脂质摄取、β-氧化、脂肪分解、脂质动员和线粒体生物发生。代谢紊乱发生在遗传性心脏病中,例如家族性肥厚性心肌病。临床研究表明,心力衰竭与局部和全身代谢紊乱以及进行性分解代谢的发展有关。然而,循环中的游离心肌因子的半衰期相对较短。它们在受伤心脏和代谢活性器官(特别是脂肪细胞)之间的病理交流中的作用仍然存在争议。

细胞外囊泡是传递信号分子的全身性信使,介导细胞和器官之间的通讯。小细胞外囊泡(sEV)转移miRNA并调节远处组织中的目标mRNA(https://www.exosomemed.com/5490.html)。最近的研究表明,三种心肌丰富的miRNA(myo-miRNA),包括miR-1a、miR-208a和miR-499-5p,在AMI小鼠的循环sEV中显著增加。这些miRNA抑制CXCR4表达并诱导骨髓祖细胞(PC)动员以进行心脏修复(https://www.exosomemed.com/5669.html)。此外,来自缺血心脏的心脏sEV传递miR-1956并刺激脂肪来源的间充质干细胞(ADMSC)介导的促血管生成旁分泌信号传导,心肌miR-27a、miR-28-3p和miR-34a在梗塞心脏的左心室中增加,并由sEV分泌到细胞外以介导Nrf2失调,导致氧化应激。该研究团队最近证明功能失调的脂肪细胞分泌的sEV调节功能失调的脂肪细胞与心肌细胞之间的病理交流,从而增强MI/R损伤(https://www.exosomemed.com/6681.html)。然而,心肌梗死是否以及如何通过源自心肌细胞的sEV(Myo-sEV)改变心肌细胞-脂肪细胞的通讯,从而调节脂肪组织功能仍然未知。增强我们对脂肪细胞功能中的Myo-sEV的理解将促进对AMI后脂肪-心轴失调介导的心脏损伤增加的机制的理解,并有助于识别成功再灌注治疗后减少AMI损伤的新治疗靶点。


该研究将EDEM3鉴定为miR-27a的新型下游靶点。脂肪细胞EDEM3缺乏表型复制了由Myo-sEVMI/R引起的多种病理改变,而EDEM3过表达减弱了Myo-sEVMI/R引起的内质网应激。最后,给予GW4869或心肌细胞特异性miR-23-27-24簇海绵可减轻脂肪细胞内质网应激,改善脂肪细胞内分泌功能,并恢复MI/R动物的血浆APN水平。利用体外分子机制研究和体内概念证明,该研究首次发现在心肌缺血/再灌注(MI/R)后,Myo-sEV将miR-23-27-24簇从受损的心肌细胞携带到脂肪组织,导致内质网应激和脂肪组织内分泌功能受损。针对异常的Myo-sEV-或miR-23-27-24簇介导的受损心肌细胞和脂肪细胞之间的病理交流可能是一种阻断MI/R损伤引发的代谢功能障碍的新策略。


富含miR-23-27-24簇的Myo-sEV介导MI/R动物脂肪细胞内质网应激和功能障碍的示意图

参考文献:
Gan L, Liu D, Xie D, Lau WB, Liu J, Christopher TA, Lopez B,Liu L, Hu H, Yao P, He Y, Gao E, Koch WJ, Zhao J, Ma XL, Cao Y, Wang Y. IschemicHeart-Derived Small Extracellular Vesicles Impair Adipocyte Function. CircRes. 2021 Nov 12. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320157. PMID:34763521.
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