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发表于 2017-10-18 16:02:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 土豆 于 2017-10-18 16:58 编辑


外泌体如何使年老大鼠恢复青春?来看心血管领域大牛Eduardo Marban最新研究报道

心血管疾病随年龄增长而显著增加,造成巨大的经济负担。细胞老化是老化过程的基础,其特征是端粒逐渐缩短。线性染色体末端的这些保护性“帽”缩短到一定程度与心脏功能障碍和肥大、心肌细胞增殖减少、再生能力下降相关。老年心脏表现出异常松弛或僵硬,以及间质性纤维化和心肌细胞肥大,射血分数保留的心衰(HFpEF)的风险增加。迄今为止研究的修复策略中,异种共生(parabiosis)和细胞重编程似乎有希望,但还没有一个能解决年龄相关的心脏功能障碍。

心肌球来源的细胞(CDCs)是心脏祖细胞,可以分化成心脏中存在的三种主要细胞类型,即心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。尽管它们是祖细胞状态,但CDCs主要间接地起作用。已经证明它们能使左心室舒张和舒张压正常化,同时改善带有高血压HFpEF的Dahl盐敏感性年轻大鼠的存活。在这项和其它临床前研究中,CDCs缓解患病心脏组织的炎症、纤维化和氧化应激,临床上也正在测试CDCs;迄今为止的数据表明它们是安全的,并且可能使缺血后心脏结构得到改善,指示其治疗性再生的功能。基于此,研究人员假设,以纤维化、心肌肥大、舒张功能障碍和慢性炎症为特征的老年心脏将受益于CDCs的治疗。为了测试该假设,研究人员评估了CDCs对年龄相关性心脏功能障碍的影响,并在大鼠衰老模型中检测了CDCs更广泛的修复潜力。

心脏衰老的示意图和该研究提出的年轻CDCs发挥抗衰老作用的机制。老化过程如上图所示。移植的CDCs分泌可使细胞恢复年轻的外泌体(CDC-XO)。在心脏中,左心室肥大(LVH)减弱、纤维化减少、导致舒张功能改善。系统地,衰老相关分泌表型(SASP)的减少有助于系统性益处。虽然这里没有显示,不能排除与SASP无关的CDCs或CDC分泌的外泌体在靶组织上的远端效应。


目的:
该研究的目的是评估CDCs对老年大鼠心脏结构、功能、基因表达和系统参数的影响。舒张功能障碍是老年心脏的特征。心肌球来源的细胞(CDC)治疗已经在人类和临床前模型中对心脏结构和功能表现出若干有利影响;然而,CDCs对老化的影响尚未得到评估。

方法和结果:
在23只21.8±1.6月龄的老年大鼠模型中心脏内注射新生大鼠CDCs,与载体(PBS)进行比较。10只4.1±1.5个月龄的大鼠组成一个年轻的参考组。在所有动物的基线和老年动物治疗后1个月进行血液、心动超声、血液动力学和跑步机压力测试。在终末表型分析后评估组织学和转录组。对于体外研究,来自老年供体的人心脏祖细胞或来自老年大鼠的心肌细胞暴露于来自儿科供体的人CDCs或CDCs分泌的外泌体(CDC-XO)。转录组学分析显示,CDCs(而不是PBS)重现了老年动物心脏中基因表达的年轻形式(85.5%的基因差异表达,P <0.05)。CDC移植动物心脏细胞中的端粒较长(与PBS相比P<0.0001)。心超检测显示心肌球来源的细胞减弱肥大(P <0.01);组织学证实,心肌细胞面积减少(P <0.0001)和心肌纤维化程度降低(P <0.05)。心肌球来源的细胞注射改善舒张功能障碍,与基线相比,E/A降低(P <0.01),E/E'降低(P = 0.05),舒张末期压力体积关系下降(P <0.05);与PBS相比,血清脑利钠肽下降(P <0.05)。在CDCs移植的老年大鼠中,运动能力增加〜20%(P<0.05,相对于基线),体重减轻〜30%(P<0.05,相对于PBS),剃须后毛发再生能力更强(P <0.05,相对于PBS)。CDCs组血清炎症生物标志物(IL-10,IL-1b,IL-6)有所改善(P <0.05,相对于PBS)。年轻的CDCs分泌外泌体,增加端粒酶活性,延长端粒长度,并减少培养中衰老的人类心脏细胞的数量(使之变“年轻”)。
结论:
年轻的CDCs在调节心脏基因表达、心脏功能、运动能力和全身生物标志物等方面使老年动物恢复青春。
转化医学意义:
该研究在衰老大鼠中测试了来自年轻供体的心肌球来源的细胞(CDCs)治疗可能拮抗舒张功能障碍和其它衰老后果的假设。同种异体CDCs改善了老年动物的舒张功能和诱导系统功能改善(特别是运动耐力增加)。与年轻的CDCs共同培养的老年捐赠者的人类心脏细胞中,改善效果同样明显。鉴于同种异体CDCs已经在进行高级别临床试验,目前已被证明是安全的,临床试验的推进是非常可行的。

参考文献:
Grigorian-Shamagian L1, Liu W1, Fereydooni S1, Middleton RC1, Valle J1, Cho JH1, Marbán E1. Cardiac and systemic rejuvenation after cardiosphere-derived cell therapy in senescent rats. Eur Heart J. 2017 Aug 14. doi: 10.1093/eurheartj/ehx454. [Epub ahead of print] IF=19.651

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