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Circ Res:动脉粥样硬化促进功能性miRNA-92a-3p包装进内皮微泡

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发表于 2018-12-13 13:39:08 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2018-12-13 13:43 编辑

Circ Res:动脉粥样硬化促进功能性miRNA-92a-3p包装进内皮微泡

冠状动脉疾病(CAD)及其心血管后遗症仍然是全世界死亡率的主要原因。潜在的疾病,动脉粥样硬化,特征是血管内皮的持续损伤导致内皮细胞活化和凋亡,内皮功能障碍的发展和随后的动脉粥样硬化病变。由于内皮激活和功能障碍,CAD患者血浆循环微泡(MVs)增加,其代表尺寸为100至1000纳米的小膜囊泡。然而,MV不仅仅是惰性碎片,相反,它们是生物活性分子(蛋白质、mRNAs和miRNAs)的重要载体,在细胞-细胞间交流中起着重要作用。因为它们将生物学内容物传递给受体细胞,所以MVs是心血管健康和疾病的关键调节剂,其中包括血小板和内皮细胞(ECs)的激活以及炎症和凝血的调节。此外,MVs被报道可作为稳定性CAD和高Framingham风险评分的人群未来心血管事件的预测因子。值得注意的是,血浆MVs水平也与几种心脏/代谢疾病的临床结果相关,包括冠状动脉疾病、慢性肾衰竭、糖尿病和肥胖。
MiRs是非编码小RNA,在转录后水平调节基因表达。多项研究已经证明组织和血浆中循环miRs的表达水平在几种心血管病理学中发生改变。由于它们存在于细胞外囊泡,miRs在流体(例如血浆)中显示出高稳定性性并且在血液中可靠地检测到。因此,循环miRs已成为CAD患者的一类新型生物标志物。有研究已经提出MVs相关miRs的传递可能调节受体细胞的生物学功能。重要的是,MVs中血管保护性miRs的高表达水平在血管损伤和动脉粥样硬化的实验小鼠模型中显示出动脉粥样硬化保护作用,并且与稳定性的CAD患者的主要不良心血管事件发生率降低有关。
然而,血管或心肌miRs是否响应于动脉粥样硬化病症而选择性地包装到循环MVs中仍然未知。因为含有miRs的MVs调节血管功能和疾病进展,所以对于稳定性CAD、急性冠状动脉综合征(ACS)和血管造影排除的CAD患者的循环MVs中的miRs表达的详细探索将对进一步理解CAD的发病机理并制定新的治疗策略具有重要作用。
该研究提供证据表明临床和实验性动脉粥样硬化病症可以促进功能性miR-92a-3p包装进MVs,从而促进受体细胞中的血管生成反应。
                              
CAD病人循环MVs中miR-92a-3p水平的升高
从患者的血浆中分离循环MVs。电子显微镜用于确定MVs的大小。Taqman miR阵列显示,与ACS患者相比,稳定性CAD患者中某些MV-miRs受到显著调节。为了验证miR阵列结果,对180名血管造影,排除CAD(n=41),稳定性CAD(n=77)和急性冠状动脉综合征(ACS,n=62)的患者进行了前瞻性研究。9种参与血管性能调节的miRs——miR-126-3p,miR-222-3p,miR-let-7d-5p,miR-21-5p,miR-26a-5p,miR-92a-3p,miR-139-5p,miR-30b-5p和miR-199a-5p——通过实时PCR在循环MVs中定量。其中,与非CAD患者相比,CAD患者的miR-92a-3p显著增加。MV分选实验显示内皮细胞(EC)是含有miR-92a-3p的MVs的主要细胞来源。体外oxLDL和IL-6刺激增加了亲本ECs中miR-92a-3p的表达,并上调了内皮微泡(EMV)中miR-92a-3p的水平。miR-92a-3p和EMV的标记证明功能性miR-92a-3p被转运到受体ECs中,加速了细胞迁移和增殖。在EMV中敲除miR-92a-3p消除了EMVs介导的对基质胶栓中ECs迁移、增殖的影响,并阻断了血管网络形成。基于PCR的基因谱分析显示,EMVsECs中显著降低THBS1蛋白(miR-92a-3p的靶标和血管生成抑制剂)的表达。在EMVs中敲除miR-92a-3p消除了EMVs介导的对THBS1基因和蛋白质表达的抑制。
总之,动脉粥样硬化病症促进内皮miR-92a-3p包装进EMVs。EMVs介导的功能性miR-92a-3p的转移通过THBS1依赖性机制调节受体ECs的血管生成。
模式图:OxLDL通过激活STAT3增加来源ECs和EMVs中miR-92a-3p的表达。从来源ECs释放的EMVs包含miR-92a-3p并将miR-92a-3p转移到相邻细胞中。MiR-92a-3p介导的THBS1抑制促进相邻ECs的迁移、增殖和血管生成
参考文献:

YangyangLiu , Qian Li , Mohammed Rabiul Hosen , Andreas Zietzer , Anna Flender , PaulaLevermann , Theresa Schmitz , Daniel JW Frühwald , Philip Roger Goody , GeorgNickenig , Nikos Werner , and Felix Jansen. Atherosclerotic Conditions Promotethe Packaging of Functional MicroRNA-92a-3p into Endothelial Microvesicles. Originallypublished12 Dec 2018 Circulation Research. 2018;0 DOI:10.1161/CIRCRESAHA.118.314010
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