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南京医科大学施晓雷、黄剑飞课题组:肝细胞癌来源的外泌体miRNA-21促进成纤维细胞向CAF细胞转化


外泌体miRNA介导了肿瘤细胞与基质细胞间的通讯行为,但是其在肝成纤维细胞的激活过程中的作用并不明确。来自南京医科大学施晓雷、黄剑飞课题组在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志(IF 6.217)上发表论文,揭示肝癌细胞与正常成纤维细胞之间存在联系,并由外泌体miRNA-21介导这一过程。该研究阐明了原发性肿瘤细胞和基质细胞之间的双侧相互作用的新机制。

肝细胞癌(HCC)是全球第三大常见的癌症相关死亡原因。重要的是,绝大多数HCC是由肝纤维化或肝硬化引起的。当肝脏损伤后无活性的肝成纤维细胞或肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)被激活并转变为产生胶原蛋白的细胞时,就会发生肝纤维化。在HCC中,肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)被定义为肿瘤中的HSC。这些CAF在肿瘤发生和体内平衡中都被认为是原癌参与者。肝纤维化或活化的HSC在HCC的发展中起关键作用,这可能类似于CAF在快速增殖的肿瘤中的作用。

成纤维细胞如何在HCC中被激活仍然存在争议。最近的研究揭示了多种潜在的起源,包括星状细胞或门静脉成纤维细胞的激活、或者肝细胞通过上皮间质转化(EMT)的转分化。CAF源于不同的起源,具有高度异质性,可以通过不同的特异性标记物进行鉴定。其中,α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)是CAFs最常用的标志物。此外,CAF被认为通过表达促炎基因来调节炎症微环境,例如IL-1β、IL-6、IL-8、TGF-β和CXCL12以及胶原蛋白。已经有大量研究揭示了肿瘤细胞和CAF之间的关联。然而,肿瘤细胞激活HSC的机制在HCC中仍然很大程度上未知。

外泌体能介导重要的细胞与细胞间的通讯。这些小的、纳米尺寸(50-100nM)、内吞来源的囊泡在生理和病理条件下(包括抗原呈递和感染因子传递)被细胞释放到细胞外环境中。肿瘤外泌体是肿瘤细胞与其微环境之间相互作用的重要介质,它们通过共享遗传信息或功能蛋白来调节细胞行为。肿瘤细胞来源的外泌体参与EMT、肿瘤血管生成、肿瘤转移和放化疗抗性的调节。

已经发现microRNA失调很大程度上介导了HSCs的激活。有趣的是,在HCC肿瘤组织和正常组织之间上调或下调的miRNA群体中存在着一些关联。已经证明,分泌的miRNA可以在周围的微环境中以旁分泌的方式起作用,促进肿瘤的发展。同时,研究表明外泌体里含有高水平的miRNA,外泌体miRNA已被证明有助于多种类型肿瘤的免疫调节、化疗耐药和转移。然而,目前尚不清楚HSCs是如何通过miRNA途径被激活的。

在本研究中,研究人员通过超速离心从HCC细胞培养基中分离外泌体,并通过电子显微镜和WB分析进行鉴定。用不同浓度的外泌体处理肝星状细胞(HSC),通过WB分析、划痕实验、迁移试验、Edu试验、CCK-8试验和流式细胞分析HSCs的活化。此外,通过实时定量PCR检测外泌体的不同miRNA水平。通过qRT-PCR、CCK-8测定和微管形成测定分析活化的HSC的血管生成能力。此外,通过WB分析和油红染色分析活化的HSC的异常脂质代谢。最后,评估血清外泌体miRNA-21与HCC患者预后之间的关系。

结果发现,HCC细胞显示出将正常HSC转化为肿瘤相关成纤维细胞的巨大能力。此外数据显示,HCC细胞分泌直接靶向PTEN的外泌体miRNA-21,导致HSC中PDK1/AKT信号传导的激活。活化的CAF通过分泌血管生成细胞因子(包括VEGF、MMP2、MMP9、bFGF和TGF-β)进一步促进肿瘤进展。临床数据表明,高水平的血清外泌体miRNA-21与HCC患者CAF活化度增加和血管密度增加有关。本研究揭示了外泌体在肿瘤细胞和HSC之间的细胞间联系的重要作用,为肝癌的诊疗提供了新思路。

参考文献:Zhou Y, Ren H, Dai B, Li J, Shang L, Huang J, Shi X. Hepatocellular carcinoma-derived exosomal miRNA-21 contributes to tumor progression by converting hepatocyte stellate cells to cancer-associated fibroblasts. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Dec 27;37(1):324.
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