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发表于 2019-3-11 22:58:03 | 显示全部楼层 |阅读模式
空军军医大学王涛、杨安钢课题组:miR-9可通过人脑胶质瘤细胞分泌的外泌体促进血管生成



胶质瘤导致了不良预后和较差的存活率,对人类健康和生命带来严重威胁。MicroRNA-9(miR-9)参与多种肿瘤的调节,而其在人脑胶质瘤中的异常表达和功能改变的机制仍存在争议。来自空军军医大学王涛、杨安钢课题组的研究人员在Journal of Experimental and Clinical Cancer Research(IF 6.217)杂志上发表文章,发现miR-9促进人脑胶质瘤的肿瘤发生和血管生成,同时MYC和OCT4参与了miR-9的转录激活调控。该研究揭示了miR-9作为胶质瘤发病机制的关键调控因子,并可作为胶质瘤的潜在治疗靶点。

人胶质瘤占成人原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的50-60%。高分级胶质瘤,特别是最致命的病理亚型胶质母细胞瘤,其两年生存率仅有26%左右。尽管肿瘤减灭术与放化疗相结合有一定的疗效,但胶质瘤仍然存在不良预后,中位生存期较差,仅为14.6个月。肿瘤发生和血管生成是胶质瘤发展的两个关键方面。胶质瘤的肿瘤发生显著表现为神经胶质瘤内微血管密度提高,血管生成对胶质瘤的生长、迁移和侵袭至关重要。虽然各种遗传和表观遗传调控协同作用促进胶质瘤的肿瘤发生和血管生成,但触发或抑制这些过程的关键因素仍然很大程度上是未知的。因此需要对肿瘤发生和血管生成的敏感靶标进行探索,以阐明涉及胶质瘤起始、发展和进展的分子过程。

微小RNA(miRNA)是一组数量庞大的非编码小RNA,通过与靶mRNA的3'非翻译区(3'-UTR)中的互补序列结合,在转录后或翻译水平上抑制了近1/3的人类基因。据报道,miRNA介导许多生物过程,包括肿瘤发生,而miRNA对人脑胶质瘤的精确调节作用及其失调的原因仍然很大程度上未知。已经有几种miRNA被鉴定为胶质瘤中的原癌miRNA或肿瘤抑制因子。这些miRNA伴随着它们的靶基因共同调节神经胶质瘤的病理学和生理学的复杂网络。

MiR-9与神经发生呈正相关。研究显示miR-9在不同肿瘤表达不同,因此miR-9在肿瘤中的作用似乎是有争议的。在乳腺癌转移中miR-9充当促癌因子,但是在黑色素瘤中是肿瘤抑制因子。同时,miR-9可以将神经发生与血管生成相结合,并对淋巴炎症和淋巴管生成途径的调节发挥双重作用,这表明miR-9可能与血管系统的新生有关。然而,miR-9在胶质瘤血管生成中的功能以及miR-9影响胶质瘤细胞恶性表型的分子机制还未有报道。

在这项研究中,研究人员通过GEO数据库、患者标本和神经胶质瘤细胞系中检测了miR-9的表达,并证实miR-9在胶质瘤标本和细胞中表达上调。在体外和体内实验里,miR-9显著增强胶质瘤和HUVEC细胞增殖、迁移、侵袭和血管新生。重要的是,miR-9可以通过从胶质瘤细胞分泌的外泌体,被血管内皮细胞吸收后促进血管生成的增加。通过生物信息学预测了miR-9的潜在靶标,证实COL18A1、THBS2、PTCH1和PHD3是miR-9的直接靶标。miR-9抑制COL18A1、THBS2、PTCH1和PHD3的表达,并促进HIF-1α/ VEGF信号通路的转导。此外,MYC/OCT4直接结合miR-9的启动子区并启动其转录。该研究结果为胶质瘤发病机制提供了有价值的线索,并为未来有效治疗的发展提供了目标。

图:MiR-9在体内外促进胶质瘤的生长和血管生成

参考文献:Chen X, Yang F, Zhang T, Wang W, Xi W, Li Y, Zhang D, Huo Y, Zhang J, Yang A, Wang T. MiR-9 promotes tumorigenesis and angiogenesis and is activated by MYC and OCT4 in human glioma. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Feb 22;38(1):99.
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