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【2019-13期】This Week in Extracellular Vesicles

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发表于 2019-4-1 10:08:17 | 显示全部楼层 |阅读模式
本周hzangs在最新文献中选取了7篇分享给大家,其中6篇提供中文摘要。第1篇文章主要介绍了人血液样本中细胞外囊泡RNA组学分析报道,文章发现血液中细胞外囊泡存在种类繁多的长链RNA,这些RNA包括mRNA和非编码RNA,这些RNA是潜在的生物诊断标志物;第2篇文章介绍了Hsp90分子在外泌体形成过程中参与膜变形过程,并且这一功能与Hsp90的分子伴侣功能相互独立;第3篇文章介绍了一个老药新用案例,作者发现了一个FDA已经批准的药物可以用于抑制细胞外囊泡的释放;第4篇文章介绍了通过聚焦超声处理来提升外泌体进入脑部病灶效率的方法。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下,需要的可以到论坛下载。
1. Extracellular Vesicles Long RNA Sequencing Reveals Abundant mRNA, circRNA, and lncRNA in Human Blood as Potential Biomarkers for Cancer Diagnosis.
细胞外囊泡中长RNA测序揭示了人血液中丰富的mRNA,circRNA和lncRNA分子可以作为癌症诊断的潜在生物标志物。
[Clin Chem] IF=8.636  PMID:30914410
摘要:细胞外囊泡(EV)含有丰富的不同种类的RNA,它们具有特殊功能和临床应用前景。然而,人血液中细胞外囊泡长链RNA(exLR)的概况和特征仍然很大程度上未知。我们提出了人血浆exLR测序(exLR-seq)的优化策略并展开相应研究。样本队列包括159名健康个体,150名癌症患者(5种癌症类型)和43名患有其他疾病的患者。生物信息学方法用于分析exLRs的分布和特征。采用支持向量机算法构建诊断分类器,通过ROC分析评估诊断效率。在来自1-2mL血浆的每个exLR-seq样品中可靠地检测到超过10000个exLR,包括mRNA,circRNA和lncRNA。我们观察到血液EV含有大部分完整的mRNA和大量的拼接连接点; 血液EV中也富含circRNA。有趣的是,血液exLR反映了它们的组织起源和不同免疫细胞类型的相对比例。此外,exLR概况可以将癌症患者与健康个体区分开来。我们进一步研究发现了8个exLRs可作为肝细胞癌(HCC)诊断的生物标志物,在训练队列中具有高诊断效率[曲线下面积(AUC)= 0.9527;95%CI,0.9170-0.9883],在验证群组(AUC = 0.9825; 95%CI,0.9606-1)和测试群组(AUC = 0.9627; 95%CI,0.9263-0.9991)中也有不错的表现。总之,该研究揭示了人血浆中丰富的exLR,并鉴定了可能对癌症诊断有用的各种特异性标志物。
PS:复旦大学黄胜林老师、何祥火老师和王鹏老师发表的新文章。文章通过高通量测序对近200例血液样本中的EV进行了长RNA分析。分析发现其中包涵丰富的mRNA、circRNA和lncRNA,这些RNA具有成为生物诊断标志物的潜力。这些数据对我们深入认识血液样本中细胞外囊泡RNA的概况具有很重要的意义。黄胜林老师长期从事细胞外囊泡相关的研究并持续发表高水平科研成果,关注细胞外囊泡RNA组学研究的朋友可以多多关注黄老师的文章。
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2. Hsp90 Mediates Membrane Deformation and Exosome Release.
Hsp90介导膜形变和外泌体释放。
[Mol Cell] IF=14.248  PMID:30193096
摘要:Hsp90是一种必需的分子伴侣,可以保护蛋白质组的完整性,其细胞内的总量相当于细胞蛋白总量的2%。 在这项研究中,我们发现Hsp90还具有通过进化保守的两亲性螺旋直接与膜相互作用和和造成膜变形的能力。使用新的无细胞系统和体内测量,我们显示这种两亲性螺旋通过促进多泡体(MVB)与质膜的融合而允许外泌体释放。 我们剖析了Hsp90构象和膜变形功能之间的关系,并表明可以稳定开放模式的Hsp90二聚体的突变和药物能够暴露螺旋并允许MVB融合,而这些效应在相应的闭合模式下被阻断。 因此,我们在结构上证明Hsp90膜变形功能与其充分研究的分子伴侣功能是相互独立的,并且我们显示这种先前未识别的功能是外泌体释放所需的。
PS:Hsp90参与了外泌体的形成释放过程。Hsp90也是一个分子伴侣,在细胞蛋白的稳定中发挥着重要作用。这篇文章阐释了Hsp90在外泌体形成过程中对膜弯曲的作用。同时,研究还发现Hsp90对膜变形的功能和其分子伴侣功能是相互独立的。
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3. Sulfisoxazole inhibits the secretion of small extracellular vesicles by targeting the endothelin receptor A.
磺胺异恶唑通过靶向内皮素受体A来抑制小细胞外囊泡的分泌。
[Nat Commun] IF=12.353 PMID:30918259
摘要:癌症释放的外泌体能够促进癌症的进展和转移,寻找能够抑制癌细胞外泌体释放的抑制剂不仅可以加速外泌体生物学研究,还可以为癌症患者提供治疗益处。在这里,我们确定磺胺异恶唑(SFX)作为通过干扰内皮素受体A(ETA)抑制乳腺癌细胞分泌小细胞外囊泡(sEV)的抑制剂。 SFX是FDA批准的口服抗生素,该药物在乳腺癌异种移植小鼠模型中显示出显着的抗肿瘤和抗转移作用,抑制sEV生物合成和分泌的相关蛋白表达,并引发多囊泡内体与溶酶体的共定位降解。我们通过直接结合分析,药理学和遗传学方法证明了ETA作为SFX靶标的重要作用,通过ETA蛋白的功能获得和功能丧失研究。这些发现可能为sEV靶向癌症治疗和sEV生物学的机制研究奠定了基础。
PS:肿瘤来源的细胞外囊泡对肿瘤进展具有促进作用,这是近些年细胞外囊泡领域内主流的研究共识。因此也引发了大家通过抑制肿瘤细胞细胞外囊泡的释放来实现抑制肿瘤的憧憬。这篇文章发表在NC上,思路相对来说是比较老套的,文章做了一个老药新用,将FDA已经批准的药物用在新的领域。这样不但可以加快药物研发进程,又由于前期已有大量的临床数据,因此药物的临床应用也会推进的很快。文章筛到了一个可以抑制肿瘤细胞外囊泡释放的化合物,通过体内和体外实验证明了其作用。很有意义的研究。更多内容请关注往期推文:Nature子刊老药新用:抗菌药物通过抑制肿瘤外泌体分泌发挥抗癌作用
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4. Ultrasound Facilitates Naturally Equipped Exosomes Derived from Macrophages and Blood Serum for Orthotopic Glioma Treatment.
超声促进自然装备的外泌体来源于巨噬细胞和血清用于原位胶质瘤治疗。
[ACS Appl Mater Interfaces] IF=8.097  PMID:30900870
摘要:外泌体(Exos)是内源性纳米载体,其可作为治疗脑癌的新型递送系统。然而,一般而言,天然的Exos显示有限的BBB穿越能力并且缺乏特异性靶向。包括靶向肽和基因工程方法在内的进一步修饰可以避免这些问题,但这个过程非常耗时。由于其非侵入性,可逆性和BBB的瞬时局部开放,聚焦超声(FUS)已被FDA批准用于脑疾病的诊断和治疗。在这项研究中,我们开发了一种自然安全的运输系统,使用FUS来增加Exos用于胶质瘤治疗的靶向递送效果。我们还比较了巨噬细胞衍生的Exos(R-Exos)和血清衍生的Exos(B-Exos)的优势,以筛选和构建具有临床转化意义的应用平台。在体外,R-Exos和B-Exos均通过BBB模型转运,并在超声暴露的帮助下积聚在胶质瘤细胞中。当与FUS组合时,R-Exos和B-Exos在物理特征,药物释放,肿瘤靶向和细胞毒性方面没有显示出明显差异。在体内,动物成像研究表明B-Exos加上单个FUS在肿瘤中的荧光强度比单独的B-Exos高4.45倍。此外,B-Exos加两次FUS治疗,能够有效抑制胶质瘤生长,并且没有明显的副作用。因此,我们证明了FUS和天然的B-Exos的组合是脑癌治疗的有效策略。
PS:利用细胞外囊泡进行脑部疾病的药物递送。细胞外囊泡本身具有透过血脑屏障的能力,而这篇文章则通过尝试使用聚焦超声处理来提高细胞外囊泡进入脑部病灶的效率。结果显示聚焦超声处理后细胞外囊泡的进入效率提升了数倍。
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5. Hypoxia-induced tumor exosomes promote M2-like macrophage polarization of infiltrating myeloid cells and microRNA-mediated metabolic shift.
缺氧诱导的肿瘤外泌体促进浸润的骨髓细胞的M2样巨噬细胞极化和微小RNA介导的代谢转变。
[Oncogene] IF=6.854  PMID:30872795
摘要:肿瘤的发展迅速超过其氧供应并且受到缺氧的影响,这会刺激促进血管生成,转移和免疫抑制的肿瘤来源的外泌体的分泌增多,目前这些病理效应的分子介质仍然不明确。使用定量蛋白质组学,我们发现由缺氧肿瘤细胞产生的外泌体高度富集免疫调节蛋白和趋化因子,包括CSF-1,CCL2,FTH,FTL和TGFβ。外泌体能够对肿瘤浸润性免疫细胞产生影响,我们观察到这些缺氧诱导的囊泡在体外和体内影响巨噬细胞募集和促进M2样极化的有效能力。此外,缺氧条件产生的肿瘤外泌体通过转移let-7a miRNA增强骨髓衍生的巨噬细胞中的氧化磷酸化,导致胰岛素-Akt-mTOR信号传导途径的抑制。而常氧条件的肿瘤外泌体不具备这样的功能。总之,这些数据表明缺氧促进负载生物分子的肿瘤外泌体的分泌,其可以改变浸润的单核细胞 - 巨噬细胞的免疫代谢谱,以更好地逃避宿主免疫并促进肿瘤进展。
PS:缺氧诱导的肿瘤外泌体具有对肿瘤和肿瘤微环境基质细胞的多重调控作用,这些外泌体对肿瘤的进展起到正向促进作用。这篇文章通过蛋白质谱分析了缺氧条件和常氧条件诱导的肿瘤外泌体的组成,并发现了其中涉及调控巨噬细胞极化及代谢的多种蛋白。这些分子在肿瘤对微环境的免疫状态和代谢模式调控中发挥着作用。
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6. Endothelial cell apoptosis and the role of endothelial cell-derived extracellular vesicles in the progression of atherosclerosis.
内皮细胞凋亡和内皮细胞衍生的细胞外囊泡在动脉粥样硬化进展中的作用。
[Cell Mol Life Sci] IF=6.721  PMID:30569278
摘要:为了维持生理稳态,体内每天都会通过称为细胞凋亡的程序性细胞死亡形式进行细胞更新。在细胞凋亡过程中,细胞经历不同的形态变化,最终将垂死细胞分解成称为凋亡小体(ApoBDs)的较小碎片。细胞凋亡的失调与包括感染,癌症和动脉粥样硬化在内的疾病有关。虽然动脉粥样硬化的发展很大程度上归因于血管壁中脂质和炎性碎片的积累,但它也与巨噬细胞,平滑肌细胞(SMC)和内皮细胞的凋亡有关。在细胞活化和凋亡过程中,内皮细胞可以释放几种类型的由磷脂膜构成的细胞外囊泡(EV),包括外泌体,微泡(MV)/微粒和ApoBD。该领域的新证据表明,这些内皮细胞衍生的EV(EndoEV)可通过转移细胞内容物如蛋白质和微小RNA而促进动脉粥样硬化形成期间的细胞间通讯,这可根据情况预防或促进疾病进展。本综述提供了动脉粥样硬化期间内皮细胞死亡的已知原因和后果的最新概述,同时重点介绍了目前研究EndoEVs的方法学方法以及EndoEVs在动脉粥样硬化发展中的潜在作用。
PS:近些年在一些主流高影响力刊物上曾经刊发过一些细胞外囊泡影响动脉粥样硬化的文章。这些文章提示我们细胞外囊泡可能在动脉粥样硬化形成等过程中发挥着重要的作用。这篇综述文章对这一领域细胞外囊泡的相关研究进行了汇总和展望。
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7. Targeting pericyte-endothelial cell crosstalk by circular RNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction.
环状RNA-cPWWP2A靶向抑制周细胞 - 内皮细胞通讯从而加重糖尿病诱导的微血管功能障碍。
[Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.504  PMID:30914462
PS:文章研究了一个环状RNA,发现该环状RNA可以通过外泌体进行传递并在糖尿病诱导的血管功能异常中发挥作用。作用机制则是通过吸收miRNA来实现的。
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