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WDFY2控制VAMP3依赖性循环来抑制MMP14分泌和细胞侵袭

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发表于 2019-7-3 08:42:39 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2019-7-3 08:42 编辑

Nature子刊:WDFY2通过控制VAMP3依赖性循环来抑制基质金属蛋白酶分泌和细胞侵袭



癌症最危及生命的方面包括癌变细胞侵入细胞外基质(ECM)和邻近组织以形成转移的能力。转移与侵袭性肿瘤和患者预后不良相关,因此是癌症导致死亡的主要原因之一。基质金属蛋白酶(MMPs)通过降解和重塑ECM在癌症进展中发挥关键作用,使细胞克服组织屏障,在渗出之前在循环系统内行进以产生继发性肿瘤。膜结合的MMP,如MT1-MMP(也称为MMP14),可被网格蛋白依赖性和caveolar内吞作用内化。内化后,将MT1-MMP分选到内体区室中,并将一部分再循环回质膜。MMPs在内体中的分选方法在很大程度上是未知的。内吞货物的分选发生在早期内体的特定管状结构域。MMP的分选很可能是通过类似的机制进行的,然而,调节这一过程的分子机制仍不清楚。

该报道研究了WDFY2的功能,WDFY2是一种细胞溶质蛋白,已被描述为存在于靠近质膜的内吞囊泡上。它含有脂质结合FYVE结构域和7个WD40重复序列,可形成β-螺旋结构。潜在地,β-螺旋可以作为蛋白质-蛋白质相互作用的平台,但迄今为止仅鉴定了WDFY2的少数相互作用物,并且其细胞功能仍有待阐明。

该研究显示WDFY2通过控制v-SNARE VAMP3的内体分选来调节MT1-MMP的胞吐作用。WDFY2定位于对小GTP酶RAB4呈阳性的肌动蛋白稳定的内体小管,并且显示出对富含脂质磷脂酰肌醇3-磷酸(PtdIns3P)的高度弯曲的膜的偏好。在这里,它与VAMP3相互作用,VAMP3指导内体衍生的货物(包括MT1-MMP)的分泌。WDFY2的敲除导致MT1-MMP的分泌增加并且允许细胞主动侵入ECM。

内吞系统中WDFY2作用的模型

参考文献:
Sneeggen M, Pedersen NM, Campsteijn C, Haugsten EM, Stenmark H, Schink KO. WDFY2 restrains matrix metalloproteinase secretion and cell invasion by controlling VAMP3-dependent recycling. Nature Communications. 2019 Jun 28;10(1):2850. doi: 10.1038/s41467-019-10794-w.
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